摘要：RNA干扰技术(RNAi)因其具有高效、高特异性、低毒等优点在生物医药领域方面潜力巨大,为新药的研发提供了非常好的思路。通过合理设计、化学修饰及载体可在一定程度上解决小干扰RNA(siRNA)药物快速降解、细胞摄取率低和脱靶效应等问题。笔者主要从适应证、给药方式及纳米载体等几个方面对进入临床试验的siRNA药物进行综述,为从事siRNA药物研发的研究者提供参考。

摘要：依据儿童年龄的划分,幼龄动物非临床研究的初次给药可能会在离乳前。因此,给药设计是以窝为背景进行的。对于啮齿类动物生理和行为的变化,窝的影响最大,随着动物年龄的变化更是如此。幼龄动物非临床研究设计中也必须考虑到窝的影响。幼龄动物非临床研究中窝的构成主要有:1窝内设计。2窝间设计。3单只幼仔/性别/窝。4抚育设计。本文结合本实验室的经验针对各种分组设计的优缺点、关键点包括操作程序和孕鼠数量等展开论述。

摘要：2006年以来,FDA,EMA和ICH陆续颁布了针对幼龄动物研究的指导原则。与其他指导原则不同,这些指导原则并未对动物研究设计提出具体要求,但是明确儿科用药非临床安全性评价试验方案是基于逐案原则,需要根据患病人群特点、药理学作用、已有的毒性资料、临床数据、给药方案以及影响到的发育系统等进行设计。通常采用以下3种的设计方案之一:1一般毒性筛选研究设计。2围产期发育毒性结合幼龄毒性的研究设计。3靶器官发育毒性研究设计。结合本实验室的经验,本文着重讨论幼龄动物非临床发育毒性的研究设计的策略,以期为我国儿童用药物非临床安全性研究提供支持和参考,为制定我国相关的指导原则积累经验。

摘要：目的:筛选并优化复盆调经颗粒的制备工艺。方法:通过药效学实验比较和确定提取纯化工艺路线,正交设计优化制备工艺条件。结果:水提醇沉提取物的主要药效学作用与传统水提工艺提取物比较无显著差异,但能显著增强缩宫素引起的离体大鼠子宫平滑肌的作用(P<0.01);能显著增加未成年雌性小鼠阴道开放例数(P<0.01),能显著增加去卵巢小鼠的子宫重量百分率(P<0.01),能显著增加PMSG处理后小鼠的排卵数(P<0.01);通过正交试验优化确定的水提醇沉工艺条件为:药材加10倍量水提取2次,每次1h,合并滤液减压浓缩至相对密度为1.10(55℃),加乙醇使药液含醇量达75%,静置24h,浓缩干燥。结论:水提醇沉工艺能除去杂质,减小复盆调经颗粒的服用剂量,并保证了原处方的疗效;优化得到的工艺简单合理、稳定可行。

摘要：目的旨在提高孕激素孕二烯酮(gestodene,GSD)口服固体制剂的溶出度和含量均匀度。方法以羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)为载体材料,采用流化床技术制备GSD固体分散体微丸。以微丸上药率和溶出度为主要评价指标,单因素考察了药物载体比例、乙醇浓度和上药液体积等处方因素及进风风量、进风温度和雾化压力等工艺因素对微丸性质的影响;并采用二因素五水平星点设计效应面法优化处方制备工艺。结果药物载体比例和上药液体积对GSD固体分散体微丸的性质影响较显著。处方最优区域为药物载体比例1︰25~1︰35,上药液体积25~55 m L。结论星点设计优化制备的GSD固体分散体微丸5 min溶出度达90%以上。该优化区域与单因素考察结果基本一致,表明该法具有较好的可靠性和预测性。

摘要：[目的]本研究旨在构建一种对17α-炔雌醇(17α-ethynylestradiol,EE2)敏感的荧光转基因斑马鱼模型,提供一种可直观地监测水中环境雌激素(environmental estrogens,EEs)污染程度的生物检测方法。[方法]构建Tg(ere-vtg:egfp)质粒,显微注射到1~2个细胞期的斑马鱼胚胎中,经10 ng/L EE2暴露发出绿色荧光,建立能稳定遗传的Tg(ere-vtg:egfp)转基因斑马鱼系。将转基因斑马鱼纯合子幼鱼和胚胎暴露于不同浓度的EE2进行敏感性鉴定,并将转基因斑马鱼纯合子幼鱼暴露于多种EEs、雌激素结构类似物中进行特异性鉴定。[结果]经显微注射Tg(ere-vtg:egfp)质粒并进行基因筛选,成功构建Tg(ere-vtg:egfp)转基因斑马鱼。EE2诱导Tg(ere-vtg:egfp)转基因斑马鱼表达绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)与浓度、时间有关。当EE2质量浓度大于0.1 ng/L(131 hpf)时,可见转基因斑马鱼胚胎表达明显的GFP。当暴露于不同结构的雌激素类化合物时,Tg(ere-vtg:egfp)转基因斑马鱼幼鱼呈现GFP表达,而对于非雌激素类化合物在各浓度下均没有GFP表达。[结论]采用Tg(ere-vtg:egfp)转基因斑马鱼可直观地动态监测环境中EEs污染情况。

摘要：目的评价工频电磁场接触对大鼠生殖功能的影响，用以研究人类的电磁场接触对生殖功能的损伤风险。方法自行设计制备磁场发生仪，把大鼠暴露于一定强度的磁场中生活一段时间。观察雌性大鼠的甾体激素水平、动情周期和生殖状况和数量；并观察雄性大鼠的睾丸和附睾重量、精子密度、活动精子比例和精子质膜完整性。结果本实验发现工频电磁场强度达1mT，每日暴露时间8h，自4周龄开始持续1个月，不会对雌性大鼠成年后甾体激素分泌情况和生育后代的情况产生显著影响，仅仅导致发情频率提高；而2mT，每日暴露12h，自8周龄开始持续2个月，可导致雄性大鼠的活动精子比例下降。结论在大鼠卵母细胞和精子发生过程中，环境工频磁场会导致雌性大鼠的发情频率增加，雄性大鼠的活动精子比例下降。

摘要：斑马鱼被广泛应用于环境化学物的监测与评价,并得到经济合作发展组织(OECD)、国际标准化组织(ISO)等权威机构的认可。本文简述了斑马鱼应用于环境毒理学研究的诸多优势,综述了斑马鱼作为仅次于小鼠应用广泛的模式生物,被用于环境中许多化学物,包括发育毒性与致畸、致癌毒性、胚胎毒性、心血管毒性、神经和行为毒性、特别是生殖毒性在内的一系列环境毒理学研究中,对环境化学物的危害识别和风险评估具有广泛的应用。由于斑马鱼胚胎和幼鱼体型小,适用于高内涵分析,可结合转基因技术、基因组学和蛋白组学技术,将其应用于环境毒理学机制研究中。

摘要：目的测定睾酮(testosterone,TS)的平衡溶解度、油水分配系数等理化性质,考察促透剂对其体外经皮渗透特性的影响,以指导用于女性性功能障碍治疗的睾酮涂膜剂研发工作。方法建立含量测定方法,测定睾酮在9种介质中的平衡溶解度及油水分配系数;采用体外改良扩散池法,以药物累计渗透量(Q)、经皮渗透速率(Js)、滞后时间(t)及增渗比(ER)为评价指标,考察6种促透剂对其经皮吸收的促进作用。结果睾酮在水相介质中溶解度小,PEG400可增溶作为扩散池接收介质;lg P值为3.7,为典型脂溶性药物。质量分数5%肉豆蔻酸异丙酯(IPM)的体外经皮渗透作用最为显著,增透倍数可达2.43倍,但其滞后时间相对较长;溶解能力与促透能力排序无规律性关联。结论睾酮适于构建经皮给药系统,促透剂的应用可在不同程度上影响其皮肤渗透性(提高或降低),其溶解药物能力与促透能力不成正比,以上结果可为涂膜剂处方设计提供实验基础。