摘要：以深度学习为代表的新一代人工智能技术已经成为推动新药研发的重要驱动力。本文创造性地提出了一种基于人工智能技术的创新药物分子设计和优化工作流程“分子工厂”,该流程融合了自主研发的智能分子生成模型、高性能分子对接算法以及高精度亲和力预测方法,已作为核心模块被整合进一站式药物设计软件平台DrugFlow,为先导化合物发现和优化提供了一整套成熟的解决方案。利用“分子工厂”模块,针对Menin蛋白开展了抗耐药第2代抑制剂的研发。通过计算和实验的结合,快速获得多个潜力化合物,其中化合物RG-10对Menin野生型、M327I突变体和T349M突变体的IC50分别为9.681 nmol/L、233.2 nmol/L和40.09 nmol/L;与已进入Ⅱ期临床的阳性参照分子SNDX-5613相比,其对M327I和T349M突变体的抑制活性显著提升。上述研究充分展现了“分子工厂”技术在新药研发项目中的独特优势,能快速高效地针对特定蛋白结构产生高质量的活性分子,对推动新药研发具有重大价值和深远意义。

摘要：以前期结构优化得到的Rho激酶I(ROCK I)抑制剂N-(1H-吲唑-5-基)-1-(4-甲基苄基)吡咯-3-酰胺(I)为先导结构,采用拼接原理,设计合成16个新型含取代的四氢嘧啶-2-酮结构的吲唑类衍生物,并经~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS确证目标产物的结构.生物活性结果显示,1-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-硝基苯基)四氢嘧啶-2(1H)酮(8a)和4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2氧四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈(8b)具有较好的ROCK I抑制活性,IC_(50)值分别为6.01和9.46μmol·L^(-1);离体实验显示化合物8a和8b具有较好的舒张脑基底膜动脉的活性,EC_(50)值分别为15.92和20.61μmol·L^(-1).

摘要：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]是一种蛋白修饰酶,通过使底物蛋白发生聚ADP核糖化,参与损伤DNA的修复过程,是研制新型抗肿瘤药物的潜在靶点。本文设计合成了一系列新结构的N-1位苄基取代的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类衍生物,评价了化合物7a^7e、8a^8f、9a^9c和10a^10c对PARP-1酶的抑制活性,发现了9个化合物对PARP-1酶抑制活性IC50值在4.6~39.2μmol·L-1水平。为了阐述构效关系,并为进一步结构改造提供依据,采用分子对接方法探索了上述化合物与PARP-1的结合方式。

摘要：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly（ADP-ribose）polymerase-1,PARP-1]能够催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD＋）转移至受体蛋白,参与单链受损DNA的修复,是一种潜在的抗癌药物靶点。本文设计并合成了3-（2-氧代-2-取代）乙酰氨基苯甲酰胺类化合物16个,评价了所有目标化合物对PARP-1酶的抑制活性。其中6个化合物对PARP-1显示出了一定的抑制活性（0.23~5.78μmol·L-1）。初步探讨了该类化合物的构效关系,利用分子对接方法探索了目标化合物与PARP-1的作用模式,为进一步结构改造提供了依据。

摘要：本文通过对已上市的治疗多发硬化症的免疫抑制剂芬戈莫德的结构改造,设计合成了一系列含有二苯醚结构的芬戈莫德类似物。通过体内动物实验对化合物的免疫抑制活性和心脏毒性进行了评价。结果表明,大多数化合物具有一定的免疫抑制活性,其中化合物6c、6d、14c^14e体内免疫抑制活性与阳性药芬戈莫德相当,化合物14e没有心动过缓副作用。

摘要：PARP-1通过催化ADP-核糖单元(ADP-ribose)从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)转移至各种底物蛋白上,参与损伤DNA的修复过程,是潜在的新机制的抗肿瘤药物靶标。本文设计合成了新结构氮杂吲哚类目标化合物16个,获得了对PARP-1具有抑制活性的化合物8个,其中2-位为脂环胺取代的氮杂吲哚对PARP-1和PARP-2均有抑制活性。

摘要：本文探讨了具有苄醇结构的双环醇与磷脂的复合机制及对难溶性药物双环醇理化性质和口服吸收的影响。采用溶剂挥发法制备,以复合率为指标,通过正交试验设计优化工艺参数;采用差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRD)、红外光谱(FTIR)及磷核磁共振波谱(31P-NMR)等方法,研究复合物的药物晶型及物相状态,探讨复合机制;以原料药为参比,考察复合物在水和正辛醇的表观溶解度,以及大鼠灌胃后的血药浓度和肝组织分布。结果表明,优化条件下双环醇与磷脂酰胆碱以摩尔比1∶2完全复合,两者系通过磷脂酰胆碱的磷氧双键(P=O)与双环醇苄醇羟基两个极性端之间的电荷迁移作用形成分子间氢键而复合,药物以无定形状态分散。与原料药相比,复合物水和正辛醇的表观溶解度分别提高了5.75和7.72倍。大鼠口服给药血药浓度及肝组织分布以1 h增加最为明显,分别为原料药的43和13倍,显示了良好的促进药物吸收的作用。本研究亦为其他苄醇类化合物磷脂复合物的研究提供了理论指导与参考。

摘要：以三环类组胺H1受体拮抗剂地氯雷他定为先导化合物,设计并合成了7个地氯雷他定衍生物,其结构均通过核磁共振氢谱和高分辨质谱表征确定。豚鼠回肠收缩实验显示:两性化合物9a拮抗组胺H1受体的活性高于阳性对照药物地氯雷他定。化合物9a对hERG的抑制活性较弱,并且对豚鼠心率以及心电图各个间期的影响较小,提示其不具有潜在的心脏毒性。

摘要：Pin1是一种肽脯酰胺键异构酶(PPIase),是潜在的抗肿瘤药物靶标。本文基于二苯酮类Pin1抑制剂先导结构,设计合成了含有嘧啶环的二芳基醚类新结构化合物。采用胰凝乳蛋白酶偶联实验,评价了化合物5a～5d及6a～6i对Pin1酶抑制活性,发现了6个化合物对Pin1酶具有抑制活性。采用分子对接探索了上述化合物与Pin1的结合方式,为阐述构效关系和进一步结构改造提供了依据。

摘要：目的设计合成新型结构的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂并评价其对PARP-1的抑制活性。方法基于已有构效关系和药效团特征设计了一系列3-氨基苯甲酰胺类化合物;以3-氨基苯甲酰胺或2-氟-5-氨基苯甲酰胺为起始原料与N-Boc保护的含氮脂环羧酸反应,经缩合、脱除Boc保护基、还原胺化反应合成目标化合物。利用NAD^+化学定量法评价目标化合物对PARP-1的抑制活性。结果合成了30个未见文献报道的3-氨基苯甲酰胺类衍生物,目标化合物的结构经~1H-NMR、LC-MS谱确证,其中20个化合物对PARP-1具有一定的抑制活性(IC_(50)值为0.19~7.58μmol·L^(-1))。结论初步探讨了该类化合物的构效关系,利用分子对接方法探索了目标化合物与PARP-1的作用模式,以期为进一步结构改造提供参考。