摘要：小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)是以RNA干扰(RNAi)为基础的一类具有独特药代动力学特性和作用机制的药物,目前已有5种基于两种递送系统的siRNA药物上市获批,并且有越来越多的siRNA药物进入临床研究阶段。生理药代动力学(PBPK)建模是一种辅助药物开发和决策的可靠的工具,并且越来越被监管机构接受,PBPK模型在小分子和大分子领域广泛应用的背景下,在指导siRNA类药物开发方面仍然处于起步阶段。本文结合siRNA类药物的药代动力学特征,概述了siRNA类药物PBPK模型开发的现状及模型构建中所需的关键参数,以期为今后PBPK模型在siRNA类药物研发中的应用,及优化设计临床前试验获得关键数据提供一定的借鉴。

摘要：目的了解我国当前药物不良反应(ADR)信号检测研究设计的现状及相关问题。方法检索中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方医学和维普网关于ADR信号检测类研究的文献(截至2022年5月30日)。对文献的研究目的、研究方向(目标药物、目标ADR)、信号来源数据库、目标药物角色及对照药物、信号检测算法和偏倚控制等问题逐条进行描述性分析。结果共纳入165篇文献,146篇(88.5%)文献发表在核心期刊;2013至2022年(2022年1~5月)分别发表4、3、2、7、8、11、20、29、55和26篇。6.7%(11/165)的文献研究目的不明确,80.6%(133/165)目标ADR选择为非针对性,国内数据库利用较少[9.7%(16/165)],33.9%(56/165)未提及目标药物角色的选择范围,36.4%(60/165)仅采用单一算法进行信号检测,85.5%(141/165)未进行偏倚分析。结论国内已发表的ADR信号检测文献在研究设计方面存在研究目的和方向不明确、研究项目不全面等规范性欠佳问题。我国学者应在加强ADR信号检测研究的同时,进一步提高研究设计的质量。

摘要：目的评价中国小细胞肺癌患者中单次给药和多次给药后氨柔比星及其活性代谢产物氨柔比星醇的药代动力学特征。方法用多中心、开放、单次和多次给药的试验设计。12例广泛期小细胞肺癌患者,每日静脉推注盐酸氨柔比星40 mg·m-2,连续3 d,并在第1 d静脉输注顺铂60 mg·m-2。用LC-MS/MS法测定原型药物和活性代谢产物在血浆、全血和血细胞中的浓度,用WinNonlin非房室模型计算药代动力学参数。结果单次和多次给药后,氨柔比星的主要药代动力学参数,乙二胺四乙酸三钾(EDTAK3)抗凝血浆:cmax分别为(3460±1273),(4080±1895)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2050±408),(2190±411)h·ng·mL-1;肝素抗凝血浆:cmax分别为(3660±1382),(4360±2065)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2100±363),(2220±404)h·ng·mL-1;全血:cmax分别为(3240±1133),(3920±1582)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2150±465),(2560±853)h·ng·mL-1;血细胞:cmax分别为(2100±544),(2500±796)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2030±465),(2340±653)h·ng·mL-1。氨柔比星醇的主要药代动力学参数,EDTAK3抗凝血浆:cmax分别为(18.2±3.3),(30.1±3.8)ng·mL-1,AUC0-t分别为(258±43),(992±182)h·ng·mL-1;肝素抗凝血浆:cmax分别为(17.9±3.8),(30.9±5.7)ng·mL-1,AUC0-t分别为(259±51),(978±190)ng·h·mL-1;全血:cmax分别为(50.3±12.8),(81.9±19.3)ng·mL-1,AUC0-t为分别(723±198),(2610±656)h·ng·mL-1;血细胞:cmax分别为(83.6±19.9),(153.0±25.2)ng·mL-1,AUC0-t分别为(1290±319),(4400±831)h·ng·mL-1。结论氨柔比星醇在多次给药后发生蓄积,蓄积程度与文献报道的日本人相同,单次和多次给药后的血浆AUC0-24与日本人近似,血细胞cmax与日本人相似,但血浆cmax呈低于日本人的趋势。

摘要：目的：评价在中国人群中单次和多次给药后西格列汀的药代动力学特征。方法用开放、平行试验设计。16名健康受试者口服西格列汀100 mg，采集系列血、尿样本。用 LC －MS／MS 法测定西格列汀在血浆和尿液中的浓度，用WinNonlin非房室模型计算药代动力学参数。结果100mg单次给药后西格列汀的主要药代动力学参数如下：tmax为3 h（0．5～5 h），AUC0－t为（2．9±0．4）μg· mL－1· h，AUC0－∞为（3．2±0．5）μg· mL－1· h， Cmax 为（0．4±0．1）μg· mL－1，CL／F为（32．2±4．5） L· h－1， Vz／F 为（496．0±109．0） L， t1／2为（10．8±2．4）h；24 h尿液累积排泄率为（66．3±6．1）％。多次给药达到稳态后西格列汀的主要药代动力学参数如下：tmax为3 h （0．5～6 h）， AUC0－t为（3．4±0．5）μg· mL－1· h， AUC0－∞为（3．4±0．5）μg· mL－1· h， Cmax 为（0．4±0．1）μg· mL－1，CL／F为（29．8±3．7） L· h－1，Vz／F为（445．0±81．2） L， t1／2为（10．4±1．7） h， RAUC为1．08， RCmax为1．02；24 h 尿液累积排泄率为（73．4±6．0）％。结论中国人西格列汀100 mg单次和多次给药的药代动力学特征与高加索人、日本人相似。

摘要：本文对使用稳定同位素标记药物进行药代动力学/生物等效性研究的方法进行了探索,首次评价了磷酸左奥硝唑酯二钠在食蟹猴体内的药代动力学参数,并证实了磷酸左奥硝唑酯二钠的前药特征。将稳定同位素^(15)N标记后的磷酸左奥硝唑酯二钠和左旋奥硝唑(参比药物)以等摩尔量混合后经同一给药途径同时给予动物,使用液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)检测给药前和给药后不同时间的血药浓度,计算药代动力学参数,并对^(15)N-磷酸左奥硝唑酯二钠进入体内生成的^(15)N-左旋奥硝唑与左旋奥硝唑的机体暴露量进行等效性分析。此外,也对^(15)N-磷酸左奥硝唑酯二钠和磷酸左奥硝唑酯二钠药代动力学行为的一致性进行了验证。研究结果表明,磷酸左奥硝唑酯二钠给药后迅速代谢为左旋奥硝唑,其主要代谢产物左旋奥硝唑的药代动力学特征与等摩尔给药的左奥硝唑基本一致,机体暴露也随着给药剂量的增加而成比例地增加。本研究所用的生物等效性研究方法不同于传统的两周期交叉设计,可避免给药周期、个体内变异、给药顺序等因素对生物等效性结果的影响。本研究所得结果已成功支持了该药物在人体中使用同样思路进行比较药代动力学/生物等效性研究。

摘要：目的研究单次和多次服用60或120mg抗焦虑药布格呋喃的药代动力学及药效学特征。方法试验为随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计,在布格呋喃60mg组和120mg组分别纳入14名中国健康受试者,男女各7名。每个剂量组中,男性和女性受试者随机接受布格呋喃胶囊或安慰剂治疗的比例均为5:2。受试者在研究第1天给药1次,48h后,在研究第3天起每天2次给药,连续4.5d。在首次及末次给药后,分别按照方案规定的时间点连续采集血液和尿液药代动力学样本至给药后48h,同时进行躯体摆动、选择反应时间、数字广度、视觉类比量表(visual analogue scale,VAS)等药效学测试。结果单次口服60或120mg布格呋喃后,其药代动力学参数的平均值分别为:血浆峰浓度Cmax(37.7±18.4)和(95.8±34.8)ng/ml,零至最后一个可定量时间点血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(108±46)和(336±104)h·ng/ml,表观清除率为(581±203)L/h和(367±122)L/h,消除相半衰期t1/2为(10.4±7.1)和(19.8±6.5)h。在每日2次重复给药4.5d后,60mg组和120mg组布格呋喃的平均Cmax分别为(48.5±32.2)和(118.0±20.3)ng/ml,AUC0-t分别为(241±122)和(656±135)h·ng/ml。除VAS清醒度、VAS外在感受和VAS内在感受外,本研究检测的绝大多数药效学指标在单次和多次给药后与其他给药组间的差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论每日2次、连续口服布格呋喃约24h后,其血浆暴露水平达到稳态,较单次给药后有2～3倍蓄积。口服60或120mg布格呋喃在健康受试者中的安全性和耐受性良好。研究选用的药效学指标呈阴性,可能与药效学方法验证欠充分相关。

摘要：中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE,NMPA)于近日发布了静脉注射剂一致性评价的征求意见稿,美国食品药品监督管理局(FDA)和欧盟药品管理局(EMA)也在持续更新各自特定品种(包括静脉注射剂)的生物等效性(BE)试验指南。本文通过解析FDA和EMA已发布的静脉注射剂的特定品种BE试验指南,并与中国口服制剂BE试验指导原则进行比较,为静脉注射剂仿制药的BE试验设计提供依据。