摘要：本研究设计合成了不同母核结构的12个全新苦豆碱衍生物,其中十元大环骨架苦豆碱衍生物3通过季铵盐γ-H的霍夫曼消除后扩环获得,结构经X-单晶确证。进而采用CCK-8法评价了目标物对抗人类β-冠状病毒HCoV-OC43的活性。结果显示,季铵盐苦豆碱2a与化合物3均具有良好活性,2a表现出最好抗病毒活性,EC50值为3.77μmol·L-1,SI值大于53.1。Schr?dinger分子对接结果显示,化合物2a与3均可能通过直接靶向宿主TMPRSS2和SR-B1发挥抗冠状病毒作用。研究结果拓展了桥环骨架苦豆碱的结构类型及其抗冠状病毒用途,为发展一类新型抗冠状病毒化合物提供了有益科学数据。

摘要：本研究设计合成了5种不同结构类型共18个石蒜碱衍生物,在感染HCoV-OC43的H460细胞模型上考察了其抗病毒活性。构效关系结果表明在石蒜碱的6N原子上引入适当的取代基有利于活性的提高。其中,化合物6a表现出较好的活性,半数有效浓度(EC50)和选择指数(SI)值分别为2.36μmol·L^(-1)和16.52。表面等离子共振实验显示6a可能靶向SARS-CoV-2的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的非结构蛋白12(NSP12)亚基,解离常数(KD)值为1.36μmol·L^(-1)。分子对接结果提示6a可能作用于NSP12的类囊病毒RdRp相关核苷酸转移酶(NiRAN)催化中心,与瑞德西韦等拟核苷类药物的作用机制不同。该研究为将石蒜碱类衍生物发展成为一类全新的抗SARS-CoV-2小分子抑制剂提供了科学数据。

摘要：为解决铜绿假单胞菌(***)对多类抗生素耐药难题,寻找***外排泵抑制剂是一条有效途径。本研究以二肽类外排泵抑制剂PAβN为先导物,通过改变天然氨基酸侧链结构,设计合成15个全新的鸟氨酸拟肽类衍生物,评价了其协同单环β-内酰胺类抗生素氨曲南对抗***活性。其中,化合物12b不仅可增强β-内酰胺类抗生素,包括氨曲南、头孢他啶、美罗培南的抗菌活性,还可显著增强大环内酯类抗生素克拉霉素的抗菌作用,显示出广谱的协同增敏作用。此外,化合物12b还具有良好的安全性。初步机制显示,12b直接靶向外排转运体MexB发挥作用。研究结果为发展一类新型的对抗MDR ***的外排泵抑制剂提供了新先导化合物。

摘要：新药研发是一项耗时长且风险高的系统工程,需要投入大量资源。由于药物的安全性很难预料,药物开发失败花费的75%左右都在早期临床阶段。零期临床研究主要通过“微剂量”研究快速获得人体药代动力学及药效学等重要信息,为后期的药物临床试验节约资源,提高成功率。但在我国零期临床研究尚处于起步阶段,没有相应的法规和指导原则,缺乏合理的研究设计和专业的研究人员。本文就创新药物零期临床研究的内涵、目前存在的问题及解决策略与如何在中国有效开展零期临床等作一概述,以期为我国的原创药研发提供新范式参考。

摘要：ProTide技术是由Christopher McGuigan团队开发的一种前药设计策略,其特征是将核苷类似物以磷(膦)酰化的方式引入芳氧基和氨基酸酯,形成芳氧基磷(膦)酰胺酯前药。ProTide技术能够使核苷类似物高效透过细胞膜并避开单磷酸化限速步骤,有效解决了核苷类药物难以被细胞摄取、磷酸化效率低等问题。目前, ProTide技术已广泛应用于抗病毒药物研发领域,孕育出了包括sofosbuvir在内的多款抗病毒重磅药物以及临床候选药物,对小分子抗病毒药物的研发进程产生了重要影响。本文对ProTide技术的发展历程及其特点进行了简要介绍,并概述了近年来ProTide技术在抗病毒药物研究领域的应用情况,期望为后续抗病毒药物的设计与开发提供参考。

摘要：诺如病毒(Norovirus,NoV)属于杯状病毒科诺如病毒属,是引起非细菌性急性和散发性胃肠炎的主要病原体。针对NoV感染的治疗药物主要是以NoV复制的各个环节、宿主细胞因子以及免疫调节因子为靶点设计的抗病毒药物。本文以抗NoV药物为重点进行综述,旨在为NoV防治提供新思路。

摘要：现代药理学研究历经百年进步,从“伪介质”理论,到配体-受体学说,再发展至更广泛的靶点理论,不断地为临床治疗贡献了重要的科学认识和临床药物。由于过往的成功经验,西方药理学研究重视分子机制,越来越强调单靶点和精准治疗;虽然局部机制相对清楚,但临床效果还远不够理想,药物治疗的科学疆域里依然充满探索。近年来,我国的新药研究显示出如下特点,一方面紧跟国际前沿;另一方面注重中国原创,在寻找新药的同时,探索对药物多靶点理论的认识,其中,“标本兼治”的理念因其化学基础与生物学原理的进展,逐渐显示出系统论的轮廓及新的生命力,可能有助于未来的药物发现、药物设计和临床治疗。本文以小檗碱、二甲双胍和阿兹夫定为例,以“药效云”的概念阐述“标本兼治”的药物作用模式,以期为今后的新药研发探索新的前沿。

摘要：本研究设计合成了28个全新12N取代苦豆碱衍生物并测定其在乳腺癌细胞MDA-MB-231中下调PD-L1水平的活性。其中,化合物7f具有较高的下调PD-L1活性,呈时间和剂量依赖性,且显示出较低的细胞毒性。7f可浓度依赖性地激活共培养T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性,显示出肿瘤免疫治疗的潜力。进一步研究显示, 7f可能通过溶酶体途径介导PD-L1的降解。该研究为苦豆碱类化合物发展为一类全新小分子肿瘤免疫抑制剂提供了有益的指导。

摘要：苯丙氨酸解氨酶(phenylalanine ammonia lyase, PAL)可催化L-苯丙氨酸生成反式肉桂酸,广泛应用在制药、食品和农业等领域中,尤其来源于多变鱼腥藻(Anabaena variabilis)的PAL (AvPAL)是现有唯一治疗苯丙酮尿症的蛋白类药物。但较低的活性和较差的稳定性限制了PAL在工业中广泛的应用。本研究针对组成AvPAL底物结合腔的氨基酸,通过点饱和突变文库筛选获得了活性提高的突变体,并通过定点突变探讨了M222位点对活性的影响。研究发现突变体M222L和M222V的k_(cat)值相比于AvPAL提高90%和60%,同时k_(cat)/K_(m)较AvPAL提高至1.4和1.5倍。结合分子对接结果显示,突变体M222L和M222V通过增加底物结合腔的疏水性提高AvPAL的催化活性。本研究对于阐明AvPAL关键底物结合位点结构与活性的关系具有重要的意义。

摘要：为探索有效的抗HIV-1活性化合物,通过开环反应、磺酰基取代反应、还原反应、氧化反应、脱Boc保护基反应、甲氨基取代反应、酰胺缩合反应等步骤设计合成7个吗啉类目标化合物,并经^(1)HNMR、^(13)CNMR和HR-MS进行结构确证。利用荧光共振能量转移方法进行体外HIV-1蛋白酶抑制活性评价,该类化合物显示出一定的HIV-1蛋白酶抑制活性。其中化合物(R)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-((4-羟基-N-异丁基苯基)磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)吗啉-3-甲酰胺的IC_(50)为30.23 nmol/L,同时分子对接结果揭示了该化合物与HIV-1蛋白酶可能的结合模式,为该类化合物的进一步优化改造提供了依据。