摘要：蛋白质组知识注释能够帮助科研人员从已有知识中凝练出重要的科学假说,传统的蛋白质组知识注释知识单一且多为简单的知识检索和罗列汇总,知识的综合性和系统性不足。为此,本研究展开知识图谱驱动的人类蛋白质组知识注释与知识探索研究。综合13种生物医学本体和数据库资源,依托图数据库Neo4j构建知识图谱(BMKG)管理生物医学知识;结合先验知识和中心度等图算法,从多层面多角度设计元路径,制定知识注释方案;实现相似度计算和链接预测算法,执行node2vec图嵌入,为辅助知识探索分析做准备。本研究所得BMKG图谱融合了13种生物医学知识资源,共9种2508348个节点,20种25362594条关系。以肾细胞癌蛋白质组知识注释为例,BMKG的知识注释方案能够从多层面多角度展开注释,实现对其关联的通路、药物和表型等知识的归纳提炼。此外,基于BMKG能够展开药物-疾病关联预测等知识探索研究,疾病知识的聚类结果与Mondo本体结构有很好的一致性。本研究建设了网站提供在线服务,网址:http://***,包括三大应用模块:知识检索、知识注释和知识分析。综上,本研究表明知识图谱能够为人类蛋白质组知识注释研究提供新的见解。

摘要：近年来随着基因诊断和药物研发技术的进步,遗传病诊治领域取得了迅猛发展,也对医学遗传学的授课提出了更高的要求。作为一名医学遗传学教师,作者有幸参与了本课程近10余年来的探索改革,从遗传病网络实践活动到翻转课堂结合案例中心教学法,取得了较好的教学效果,在此过程中也对未来的课程设计提出了新的思考。

摘要：目的建立一种基于直接TaqMan-PCR的无创多重单核苷酸多态性分型技术用于高通量检测与脂质代谢相关的rs688和rs964184位点,以满足风险人群快速筛查的需求。方法采用提取的DNA对设计的TaqMan探针进行PCR退火延伸温度和扩增程序的优化;将口腔拭子放入样品处理液后进行短暂震荡和离心,取少量上清进行直接qPCR扩增分析;探索探针冻融稳定性和样品保存时间对分型结果的影响。结果本方法仅需对口腔拭子样本简单处理后即可进行qPCR分析,并且可在室温情况下保存4 d。优化后的方法能够较好地区分rs688和rs964184位点的野生纯合子、突变纯合子及杂合子。结论建立了一种快速便捷、高通量、低成本的SNP分型新技术,为大规模筛查携带易感基因的风险人群提供了高效且准确的新方法。

摘要：光热疗法是在外部光源照射下利用光热剂精准高效杀死肿瘤细胞的疗法,其在实体瘤治疗领域具有广阔的应用前景。然而,近年来研究发现,光热疗法会导致细胞热休克蛋白的异常上调,使细胞的耐热性能增强而影响治疗效果。为了克服热休克蛋白对光热治疗效果的影响,近年来提出了多种解决策略。对光热疗法中依据不同原理采取的热休克蛋白抑制策略及研究进展进行分类,通过主要的典型研究实例进行介绍,包括:在光热治疗体系中加入热休克蛋白抑制剂、阻断肿瘤细胞的糖酵解代谢、诱导产生脂质过氧化物或高活性氧以及对热休克蛋白基因进行干扰和基因敲除等,并对不同策略的优缺点进行比较和总结。最后,对光热治疗系统中热休克蛋白抑制策略的未来发展进行展望,指出使用多方法联合,或设计新型载体和药物是克服现有策略局限性的重要途径。

摘要：目的 单碱基编辑器作为修复基因组点突变的有力工具,在生物技术开发和临床应用中具有极大潜力。对于目标改造的单核苷酸变异(SNV),首先要选择可用于编辑的单碱基编辑器(base editors,BEs)和单向导RNA (single guide RNA,sgRNA)。目前,尽管有较多工具实现了设计sgRNA,但缺少将设计sgRNA与评估单碱基编辑器特异性完整结合起来的工具。方法 纳入主流的27种胞嘧啶碱基编辑器(CBEs)和12种腺嘌呤碱基编辑器(ABEs)对SNV设计编辑方案,并通过调用第三方工具BE-Hive对编辑方案进行效率预测。综合使用多个脱靶预测工具对编辑方案的脱靶图谱进行评估。最后结合BEs类型和脱靶位点,分析得到所有可能的脱靶编辑产物,再调用ANNOVAR这一变异注释工具进行脱靶产物的功能分析。结果 本文提出了一个综合性工具BE-dot,它可以实现对目标编辑的SNV从设计sgRNA到预测脱靶图谱的完整过程,并对脱靶产物进行功能注释。利用密码子的简并性,BE-dot除了提供DNA水平上的精确校正方案,还可以在蛋白质水平进行同义校正。在对单碱基编辑系统做脱靶图谱的预测时,BE-dot综合了Cas-OFFinder、CALITAS、CFD、u CRISPR、BEdeepoff等多个工具,可以更全面地评估单碱基编辑系统的特异性,为用户选择BEs和sgRNA提供参考。此外,BE-dot可以自动分析得到脱靶位点处所有可能的编辑产物,并转换为avinput格式供ANNOVAR进行功能注释,避免了以往手工注释的繁琐。结论 BE-dot能为单碱基编辑技术应用于纠正或引入SNV设计编辑方案,并且能够从编辑效率、脱靶图谱、脱靶带来的功能影响等方面对编辑方案进行全面的评估。

摘要：免疫检查点是一类表达在免疫细胞表面的抑制性受体分子,对维持免疫系统的稳态发挥重要的作用。近年来,陆续发现了一些重要的免疫检查点分子,例如CTLA-4和PD-1,也能在某些类型的肿瘤细胞中表达,这些“异位”表达的检查点分子被称为“肿瘤细胞固有免疫检查点分子”。虽然目前学界对它们的认识仍非常有限,但是已有证据表明,肿瘤细胞固有免疫检查点分子在表达上存在异质性,在功能上存在多样性。特别是其通过“获得性免疫非依赖”方式调控肿瘤细胞命运现象的发现,对个体化肿瘤免疫治疗方案的设计、新型抗肿瘤策略的开发都具有潜在的意义。本文概述肿瘤细胞固有免疫检查点分子的研究历程,并重点以CTLA-4和PD-1为代表,展开对肿瘤细胞固有免疫检查点分子生物学功能和分子调控机制的论述和探讨,最后对该领域存在的科学问题和未来研究方向做一展望。本综述旨在介绍和推动“肿瘤细胞固有免疫检查点分子”领域的研究。

摘要：目的2022年秋季学期北京协和医学院基础学院统计教研室在研究生课程《医学统计学》中启动基础部分的视频教学和以问题为导向的课堂讨论部分相结合的混合教学模式。为了解选课研究生对课程线上、线下混合教学模式的教学效果以及学生的认知,据此发现问题并提出改进建议。方法采用自行设计的调查问卷对2022年秋季学期《医学统计学》选课研究生进行调查。结果104名调查对象中,86.5%对线上视频教学成为《医学统计学》理论方法学习的主要模式持正向评价;认为线上视频教学、线下教学内容设置合理的比例分别达99.1%、98.1%;29.8%的调查对象认为线下教学模式需要改进;与常规教学模式相比,大多数调查对象对《医学统计学》课程线上、线下混合教学模式持正向态度,其中混合教学模式满意度认同度最高(92.3%),增强师生互动认同度最低(82.7%)。结论研究生对线上、线下混合教学模式较为认可,教学效果较好。建议进一步完善线上课程的相关设置,重视线下教学的课程设计,加强学生之间的团队协作和师生之间互动。

摘要：目的探讨临床缓解期或轻度活动期克罗恩病患者在长程随访中因病住院的影响因素。方法采用前瞻性队列研究设计,选择2013年8月5日至2015年1月5日就诊于北京协和医院消化内科的临床缓解期或轻度活动期克罗恩病患者123例,收集所有患者的基线资料,包括年龄和性别等一般资料,是否有(包括曾有或现有)肠外表现或并发症、糖皮质激素使用效果、超敏C反应蛋白(hsCRP)、血白蛋白等临床资料,以及炎症性肠病生命质量问卷(IBDQ)总分及其全身维度评分等。对所有患者进行长程随访直至2022年5月31日或因病住院。采用受试者操作特征曲线(ROC)分析hsCRP、血白蛋白等预测因病住院的最佳截断值。采用多因素Cox回归模型分析克罗恩病患者因病住院的影响因素。结果123例患者的中位年龄为32.0岁(25.0岁,49.0岁),女性占32.5%(40/123);71例(57.7%)患者因病住院,中位随访时间为29.2个月(9.0个月,57.9个月)。ROC分析显示,hsCRP、血白蛋白预测克罗恩病患者因病住院的最佳截断值分别为1.5 mg/L、40 g/L(均P<0.001)。多因素Cox回归模型分析结果显示,有肠外表现[HR=1.869,95%置信区间(95%CI)1.014~3.443]、有并发症(HR=2.511,95%CI 1.368~4.608)、糖皮质激素无效或依赖(HR=1.958,95%CI 1.128~3.396)、血hsCRP≥1.5 mg/L(HR=2.116,95%CI 1.111~4.029)、血白蛋白≤40 g/L(HR=3.040,95%CI 1.716~5.386)是克罗恩病患者因病住院的独立危险因素(P=0.045、0.003、0.017、0.023、<0.001),IBDQ全身维度评分(HR=0.873,95%CI 0.805~0.948)是因病住院的独立保护因素(P=0.001)。结论有肠外表现、有并发症、糖皮质激素无效或依赖、血hsCRP≥1.5 mg/L、血白蛋白≤40 g/L的临床缓解期或轻度活动期克罗恩病患者是因病住院的高风险人群,需给予更积极的治疗和紧密随访。IBDQ全身维度评分更高的克罗恩病患者病情更稳定。

摘要：目的评价内镜超声检查(endoscopic ultrasonography,EUS)在自身免疫性胰腺炎和胰腺癌鉴别诊断中的价值。方法2013年1月—2018年12月在北京协和医院因梗阻性黄疸初次就诊并确诊,且同时接受EUS的133例自身免疫性胰腺炎和113例胰腺癌患者资料纳入回顾性分析,根据随机号码按1∶1随机分成训练样本和验证样本。在训练样本,将两种疾病患者的10项EUS图像特征进行多因素Logistic逐步回归和受试者工作特征曲线分析,比较两者EUS特征表现的差异,构建自身免疫性胰腺炎与胰腺癌鉴别的预测模型,然后在验证样本检验其预测效能。鉴于胰腺实质弥漫或局灶回声减低判定上存在一定主观性,为避免偏倚,本研究特此设计了2个预测模型。结果Logistic逐步回归多因素分析显示,胰腺弥漫性回声减低(OR=591.0,95%CI:98.8~>999.9,P999.9,P999.9,P=0.004)、胆管壁增厚(OR=35.4,95%CI:3.7~>999.9,P=0.009)、淋巴结肿大(OR=16.8,95%CI:1.7~475.2,P=0.038)以及血管侵犯(OR=22.7,95%CI:2.0~725.7,P=0.028)是鉴别两者有统计学意义的预测因子。2个模型鉴别自身免疫性胰腺炎与胰腺癌的受试者工作特征曲线下面积分别为0.995和0.979。当取最佳诊断阈值时,2个模型的预测灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值均>90%;对于鉴别困难的局灶型自身免疫性胰腺炎与胰腺癌,2个模型的灵敏度和准确率均>90%,特异度、阳性预测值和阴性预测值均>85%。结论本研究构建的2个模型对于自身免疫性胰腺炎与胰腺癌鉴别的预测价值较高,根据EUS特征表现对自身免疫性胰腺炎与胰腺癌作出鉴别是可行的。

摘要：新型冠状病毒肺炎(Coronavirus disease 2019,COVID⁃19)所引发的全球大流行已导致上亿人确诊,但至今尚无安全有效的治疗药物。膜蛋白(Membrane protein,M)作为冠状病毒颗粒中最丰富的结构蛋白,在同其它结构蛋白间相互作用、病毒粒子的组装释放和机体免疫应答方面有重要的作用,是抗病毒药物研发和疫苗设计的重要靶点之一。本综述重点介绍了膜蛋白的结构、生物学功能、先天及适应性免疫应答和相关靶向抑制剂,以期加强对新型冠状病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS⁃CoV⁃2)膜蛋白研究现状的全面了解,助力相关药物的研发和防治新策略的建立。