摘要：目的　建立法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系 ,设计高效法呢基蛋白转移酶抑制剂。方法和结果　利用比较分子力场分析方法 (CoMFA)建立了 3 2个法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系 ,模型的交叉验证相关系数R2 CV=0 60 2 ,非交叉验证相关系数R2 =0 95 8,标准偏差SE =0 2 70 ,F =12 4 5。

摘要：目的　为寻找高效低毒的雌激素受体拮抗剂 ,设计合成了新结构骨架的三苯乙烯类化合物。方法　通过McMurry反应得到三苯乙烯中间体 ,再经醚化反应得到目的物。通过抗小鼠子宫增重实验测定化合物的拮抗活性 ,竞争性结合雌激素受体实验测定化合物对受体的亲和力。结果　本文共合成了 35个新化学实体 ,并利用X 射线晶体衍射和氢谱确定了化合物的构型。结论　所有化合物均能与受体结合 (IC50 <10 -6mol·L-1) ,其中化合物35与受体的亲和力最大。某些化合物抑制子宫的增长 ,表现为拮抗作用 ;有的则促进子宫的增长 ,表现为激动作用。其中化合物 14和 2 7对子宫的抑制作用强于或相当于他莫昔芬 。

摘要：目的　设计并合成新结构类型的法呢基蛋白转移酶抑制剂。方法　本文结合法呢基蛋白转移酶(FTase)的作用机理和已有FTase抑制剂结构特征 ,设计了一类以苯并二氮杂为分子骨架 ,一端连接有可与锌离子配位结合的咪唑基 ,另一端连接不同长度的末端含羧基的侧链的化合物。此类化合物模拟了FTase配体之一CAAX四肽片段 ,共合成 10个此类新化合物 (6～ 12 ,16～ 18) ,并对其进行体外生物活性测定。结果所有新目的化合物均经1HNMR和HRMS方法确证结构。结论　对FTase抑制活性测定结果表明其中 5个化合物 (9,10 ,16～ 18)有较强的抑制活性。

摘要：目的　设计合成一系列新型紫杉烷类化合物并进行逆转多药耐药肿瘤细胞耐药活性的筛选。方法　以本所生物合成的紫杉烷 ,SinenxanA为原料 ,合成了 1 0个 (I1～ 7,II1 ,2 ,III)新的紫杉烷类化合物 ,其结构经FABMS ,2DNMR确证 ,并对多药耐药癌细胞进行了逆转耐药性的试验。结果　 9个 (I2～ 7,II1 ,2 ,III)化合物对多药耐药的人口腔上皮癌细胞KB V2 0 0 ,能够显著逆转其耐药性 ,增强抗癌药的活性 ,其中化合物I2 ,I3 ,I4逆转活性明显好于已知对照药Verapamil。结论　紫杉烷类化合物作为多药耐药逆转剂有较好的逆转耐药活性 。

摘要：在乙肝病毒表面抗原结构研究的基础上，自行设计了三个新型结构的肽疫苗，采用Ｂｏｃ化学和Ｆｍｏｃ化学相匹配的策略，应用固相肽逐步合成法合成，产物经氨基酸分析鉴定。

摘要：目的：药物透过血脑屏障是药代动力学的重要过程，Ｈ２受体拮抗剂是作用于神经外周的抗溃疡药物，为避免该类药物透过血脑屏障损伤中枢神经，产生毒副作用，指导该类药物的设计与合成。方法和结果：选择了不依赖于实验参数的比较分子力场分析（ＣｏＭＦＡ）方法和最近发展的本征值（ＥＶＡ）方法，建立了有关的三维药代动力学性质（３ＤＱＳＰＲ）模型。ＣｏＭＦＡ模型的统计参数为：交叉验证系数ｒ２ｃｖ＝０６２５，相关系数ｒ２＝０８９３，Ｆ３，１７＝４７２７０，标准偏差ＳＥ＝０２５４；ＥＶＡ模型的统计参数为：交叉验证系数ｒ２ｃｖ＝０６９７，相关系数ｒ２＝０９２２，Ｆ３，１７＝６７７６６，标准偏差ＳＥ＝０２０３。结论：两种方法都能建立三维定量构效模型，ＥＶＡ模型有更高的预测能力。

摘要：设计并合成了一系列新结构类型的基质金属蛋白酶抑制剂;借助FlexX对接软件,利用丙二酸和丁二酸的电性和结构特征使抑制剂分子与Zn2+形成双齿甚至三齿配位作用,并引入长的疏水性片段结合于蛋白酶的S1′腔穴;该类化合物大多对MMP-2表现出微摩尔级的选择性抑制作用,并发现一个具有较好活性的化合物;进一步结构修饰和优化有望寻找到活性更高、生物利用度更好的MMP-2抑制剂先导化合物。

摘要：目的　建立苯并环庚并吡啶类法呢基蛋白转移酶 (FPTase)抑制剂三维定量构效关系模型。方法和结果利用比较分子力场分析方法对 69个苯并环庚并吡啶类FPTase抑制剂建立了三维定量构效模型 ,模型的交叉验证系数R2 =0 5 81,非交叉验证系数R2 =0 968,SE =0 14 8,F =198 7。结论　利用所获得CoMFA模型对 10个FPTase抑制剂进行了活性预测 ,预测值与实测值相近 ,说明利用该模型进行新苯并环庚并吡啶类FPTase抑制剂分子设计有较好的可信度。

摘要：环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)对于细胞的许多功能有重要作用。磷酸二酯酶(PDEs)催化cAMP和cGMP水解开环分别生成AMP和GMP,这是细胞内降解cAMP和cGMP的唯一途径。PDEs可分为11个家族,其中有8个家族可以水解cAMP,包括能专一性地水解cAMP的PDE家族(如PDE4),和既可水解cAMP又可水解cGMP的PDE家族。PDE4同工酶主要存于在炎症细胞中。PDE4可分为A、B、C、D 4个亚家族,根据其N端的特殊结构,有长、短和超短三种形式。PDE4催化区三维结构的阐明有助于它们功能的研究和相关药物的设计。PDE4通过与其它蛋白如抑制蛋白、A激-酶锚定蛋白(AKAP)以及活化的C激酶1受体(RACK1)等相互作用使cAMP浓度区域化,选择性地调节各种细胞功能。PDE4作为一个治疗靶点,研究其选择性抑制剂具有重要的意义,可以用于治疗由炎症引起的疾病,如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔采末病(AD)、帕金森病(PD)和中风等由潜在的炎症引起神经元受损造成的中枢神经系统疾病。

摘要：目的：研究维甲酸核受体蛋白α，β和γ３种亚型的氨基酸序列差异性，确定可能与抑制剂选择性结合有关的氨基酸残基，揭示维甲酸类药物的毒副作用和与其结合多种受体亚型的关系，设计、开发受体选择性的维甲类分子。方法和结果：基于已解析的γ受体亚型的晶体结构，利用分子图形学和计算化学方法预测了未知的α，β亚型的三维结构；通过３种维甲酸核受体分别与其泛激动剂、选择性激动剂及无结合活性的维甲酸分子之间的分子对接研究，定性解析了抑制剂立体结构上的微小差异导致不同受体产生选择性的本质原因。结论：有选择性受体结合活性的维甲类化合物是进行低毒作用的新型维甲类药物研究和开发的基础。