摘要：环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路感知细胞质中的异常双链DNA后,诱导Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)和促炎细胞因子表达,从而激活宿主的免疫应答,增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。但是,cGAS-STING信号通路的持续激活会驱动自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病。本文阐述了cGAS-STING信号通路参与调控多种免疫相关性疾病发生发展的机制,重点回顾了STING激动剂、cGAS抑制剂以及STING抑制剂的研发进展,为cGAS-STING调节剂的研发提供更多理论参考。

摘要：副本交换分子动力学(REMD)是一种广泛应用于蛋白质功能性构象变化模拟及相应自由能计算的增强型采样算法。由于REMD理论严格且采样效率高,近年来备受关注,尤其是针对传统REMD方法的发展和优化,显著提高了REMD的采样效率,拓展了其应用范围。但是各种REMD新型方法的最佳适用范围也存在较大区别,使得如何选用合适的REMD方法成为实际应用的难题和挑战。因此,有必要对各种REMD方法及其应用进行阐述,深入比较各方法的优缺点及其实际应用体系。本综述从REMD的原理出发,回顾了近年来各类REMD方法的变形策略,以助于对REMD方法的理解、应用和继续改进。

摘要：亲环素A是亲环素家族重要成员,是重要的免疫抑制药物环孢素A的体内结合蛋白,除了具有肽脯氨酰顺反异构酶活性,亲环素A在一系列生物途径中发挥作用,如蛋白折叠、装配、转运、神经生长调节和HIV病毒复制。总结了天然产物抑制剂、肽类抑制剂和有机合成分子等亲环素A抑制剂的发现和发展历程,对亲环素A抑制剂的研究进展进行了综述。

摘要：主要运用常规和拉伸分子动力学模拟方法,研究β-淀粉样多肽的构象变化过程、乙酰胆碱酯酶和其抑制剂石杉碱甲的结合与解离过程,以及烟碱乙酰胆碱受体的离子门控构象变化过程,从而为老年痴呆症的病变机理,阐述和设计发现新的抗老年痴呆药物提供线索.

摘要：蛋白质与小分子结合的研究中, 处理单位点结合模型的经典方法在计算解离平衡常数(Kd, Ki)时有缺点; 文中推导的两个公式拟解决这个问题. 公式直接使用受体总浓度([R]t)、配体总浓度([L]t)和探针分子总浓度([P]t), 其适用性不受受体浓度、受体被探针饱和的程度, 以及配体活性高低等因素的影响. 基于这两个公式使用非线性拟合方法, 可以从结合实验求得探针分子的Kd, 从竞争实验求得配体的 Ki. 以 CPA 为荧光探针, 运用推导的公式, 则测定了 PPARγ 和一些配体结合的 Ki, 并首次报道了 PPARγ -LY171883 的 Ki.

摘要：本工作提出了Cu催化的2-(2-碘苯基)-1-乙醇分子内UllmannC―O偶联反应机理,并用密度泛函理论(density functionaltheory,DTF)计算验证.催化循环从原位生成的亚铜配合物开始,亚铜配合物经氧化加成生成Cu(Ⅲ)配合物;Cu(Ⅲ)配合物和反应物醇配位形成四配位Cu(Ⅲ)配合物;然后四配位Cu(Ⅲ)配合物被O-卤键活化,活化后进行配体交换;最后经还原消除释放烷基芳基醚并再生催化剂.量化计算显示叔丁醇离子不仅是一种碱而且还扮演催化剂物种的角色.然后,计算各步反应能垒表明配体交换是整个反应的决速步骤.计算结果与实验结果吻合较好,证明了计算机理的合理性.

摘要：先导化合物的发现在药物研究中起关键作用。基于分子对接的虚拟筛选是创新药物研究的新方法和新技术,已成为一种与高通量筛选互补的方法,广泛应用于先导化合物的发现中。本文结合本课题组的研究实例,综述了通过计算机虚拟筛选、化学合成和生物测试相结合的方法来发现先导化合物的研究工作。

摘要：血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)属于蛋白酪氨酸激酶受体超家族,对肿瘤转移和肿瘤血管生成具有重要调控作用。目前已有多个VEGFR-2抑制剂作为抗肿瘤药物上市,还有一系列抑制剂正在进行临床或临床前研究。根据多靶点药理学原则,作用于多个激酶且抑制不同细胞通路的非选择性药物治疗癌症比特异性抑制一个激酶的选择性药物更有效,但多靶点治疗并不意味放弃选择性,而是选择性作用于与癌症相关的激酶,这也是开发抗癌小分子药物的巨大挑战。本文主要对近几年公开报道的VEGFR-2抑制剂及其选择性影响因素进行了系统的综述。

摘要：采用C++自编译程序及组合原理,设计并筛选出一种未见报道的新型富氮类高能量密度化合物——3,6-双(3,5-二硝基-1,2,4-三唑-1)-1,2,4,5-四嗪-1,4-二氧化物,用B3LYP法,在6-31G**基组水平上得到该化合物全优化构型;在振动分析的基础上求得体系的振动频率、IR谱;通过键级分析得到热解引发键的键离解能(BDE);采用Monte-Carlo方法预估了密度;设计等键等电子反应计算了生成焓;运用Kamlet-Jacobs公式预测爆速、爆压和爆热;运用Keshavarz等推导的预估撞击感度H50的公式预测了撞击感度性能;并利用逆合成分析法设计其合成路线.结果表明:该化合物存在8个强吸收峰,校正后的热解引发键的BDE为264kJ·mol-1,稳定性较优;密度1.955g·cm-3、生成焓901.72kJ·mol-1、爆速9191.48m·s-1、爆压39.32GPa、爆热6705.15J·g-1;撞击感度H50为55.85cm,低于黑索金(RDX)和奥克托今(HMX);以上性能均达到了高能量密度化合物的标准,且该化合物设计合成路线步骤较少、原料易得,有望得到广泛应用.

摘要：天然黄酮类化合物是广泛分布于自然界的一大类化合物,已有文献报道其具有抗癌、抗氧化、抗炎、保肝、抗血栓形成、舒张血管、抗病毒、抗菌和抗过敏等多种药理活性。但该类化合物因溶解度差、生物利用度不高等自身缺点而限制了临床上的广泛应用。目前国内外许多课题组选择以天然黄酮为研究对象,通过结构改造研究其针对不同生理活性的构效关系,力求克服其自身缺点,开发出一批具有新颖结构的黄酮类药物的先导化合物。本文总结分析了近几年该类化合物构效关系的研究进展,期望为黄酮类衍生物的设计合成提供参考。