摘要：良好的先导化合物对于药物研发具有深远影响,可以提高药物上市的成功率。利用传统方法发现先导化合物存在成本高且耗时的问题,而人工智能(artificial intelligence,AI)可以高效发现良好的先导化合物。本文系统地总结了通过人工智能的筛选模型与生成模型获得先导化合物的研究进展,按照输入信息的类型归纳整理不同的模型,重点介绍了利用筛选模型实现药物重定位和利用生成模型实现多目标药物设计,探讨了人工智能在先导化合物研究领域的发展前景,为人工智能在先导化合物方面的应用提供新的研究思路。

摘要：蛋白磷酸化修饰是机体内的一种调节机制,与蛋白生物学功能紧密相关,在细胞的生理活动中发挥着关键作用。其中,蛋白激酶负责催化蛋白的磷酸化过程,磷酸酶负责将磷酸化修饰的蛋白去磷酸化,实现对蛋白动态可逆的磷酸化修饰。蛋白的磷酸化水平异常往往会导致许多疾病的发生,包括恶性肿瘤、神经退行性疾病、各类慢性疾病等。因此,合理设计小分子调控蛋白磷酸化修饰是一种重要的疾病治疗手段。基于蛋白磷酸化调控的机制,小分子药物设计策略可以分为三种,蛋白激酶调控剂、磷酸酶调控剂以及基于诱导拉近机制的双功能分子。本文重点阐述这三种靶向蛋白磷酸化调控的小分子设计策略,包括分子设计思路、研究进展和当前存在问题,并对靶向蛋白磷酸化修饰的小分子调控剂进行展望。

摘要：分子伴侣系统(molecular chaperone system)对维持生命体蛋白稳态十分重要,它主要由热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)家族及其共伴侣蛋白(cochaperones)构成。分子伴侣主要参与蛋白的折叠、成熟和经泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)介导的蛋白降解,最终调控细胞增殖和凋亡。分子伴侣系统功能的紊乱与癌症、自身免疫疾病、炎症、感染性疾病和神经退行性疾病等疾病的发生发展高度相关,成为药物研发的潜在靶标群。本文系统性回顾靶向分子伴侣系统的小分子设计策略及其发展历程,分析各阶段代表性分子的特点,为未来靶向分子伴侣系统的小分子药物设计提供更多思路。

摘要：基于机制药物研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标。随着基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展,有不少非酶蛋白被确定为药物靶标。这些非酶蛋白类药物靶标难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病治疗药物。近年来,利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统靶向诱导目的蛋白降解方法,可实现对众多非酶蛋白的有效抑制,成为创新药物研究的又一新的亮点。该方法通过设计靶向诱导蛋白降解的缀合物,该缀合物含有双功能单元分别识别和结合目的蛋白和泛素E3连接酶,诱导泛素化复合体组装,实现对特定的目的蛋白泛素化,最后诱导目的蛋白降解。这一创新的药物直接调控体内蛋白含量的策略极大拓展了潜在药物靶标的范围,为创新药物研究提供了广阔的新思路。

摘要：2021年,尽管新冠疫情仍然困扰全球,但新药创制的脚步却未因此减缓。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了50款新药,其中有27款为首创性(first-in-class)药物,为过去十年的峰值。小分子的首创性药物依旧占据主导地位,获批15款。其中包括多个具有里程碑式重要意义的首创性小分子药物,例如首个靶向“不可成药”靶标KRAS G12C突变蛋白的小分子共价抑制剂索托雷塞(sotorasib),首个靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋的小分子变构抑制剂阿思尼布(asciminib),首个抑制缺氧诱导因子HIF-2α的小分子抑制剂贝组替凡(belzutifan),首个治疗慢性心力衰竭恶化的sGC小分子激动剂维立西呱(vericiguat)等。首创性药物依赖于发现全新的作用靶标和生物机制,分子设计思路各不相同,具有重要的学习和借鉴意义。本文通过浅析其中3例首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

摘要：为寻找新型的作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1(Plk1 PBD)抑制剂,将先导化合物(PLHSpT)结构中的磷酸基团替换为羧基,并采用非天然氨基酸进一步改造与优化,设计合成了一系列不含磷酸基团的拟肽类Plk1 PBD抑制剂(化合物7a^7u)。设计合成的21个拟肽类化合物均对Plk1 PBD抑制作用较强,其中化合物7l高选择性地抑制Plk1 PBD,IC50为0.285μmol/L,体外对HeLa肿瘤细胞株的生长抑制作用优于含磷酸基团的化合物。经过非天然氨基酸修饰和改造,化合物在大鼠血浆中的稳定性得到了提高。实验证明,用羧基替换磷酸基团并进行肽链的结构改造,可以获得成药性更好的选择性Plk1 PBD抑制剂。

摘要：首创性(first-in-class)药物是使用全新的、独特的作用机制或靶向于某个全新的候选靶标来治疗某种疾病的药物,其研发理念和过程不同于跟随性药物(me too,me better)。2018年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了59个全新药物,打破了1993年批准53个新药的历史记录。获批的新药中,小分子药物以64%占据较大比例。在获批的34个小分子新药中,有9个是首创性的小分子药物,这对后续的药物研发具有里程碑式的重要意义。其中包括全球首个作用于Hedgehog信号通路的Smo小分子抑制剂格拉德吉;首个靶向于突变型IDH1的小分子抑制剂艾伏尼布;首个抗天花病毒的p37蛋白小分子抑制剂替韦立马;首个靶向于cap-依赖型核酸内切酶的抗流感药物玛巴洛沙韦;首个靶向于GnRH-R治疗子宫内膜异位症的小分子药物艾拉戈克钠等。首创性的药物研发往往需要经历非常坎坷的研发过程,而成功的首创性药物多数也都成为重磅炸弹级的明星药物。本文选取2018年批准的具有代表性的首创性小分子药物研究实例,浅析其研发过程,为更多首创药物的研发提供研究借鉴及研发思路。

摘要：随着我国对创新药物研发的重视与投入,首创性(first-in-class)药物的研发逐渐成为各大药企和科研机构争相追求的目标。首创性药物的研制需要深厚的基础研究积累、大量的资金投入和创新的研究方法,往往是新药研究中的风向标。2020年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了53个全新药物,小分子药物依旧以38项获批占据着研究的主流。其中包括多个首创性的小分子药物,例如首个通过靶向表观遗传靶标EZH2治疗肉瘤的药物他泽司他(tazemetostat)、首个通过新型附着机制起效的HIV-1药物磷坦姆沙韦(fostemsavir)、首个通过抑制异戊二烯化治疗早衰症的药物氯那法尼(lonafarnib)和首个通过激动黑皮质素4受体(MC_(4)R)治疗罕见肥胖症的药物司美诺肽(setmelanotide)等。以上首创性药物的研究过程具有很强的代表性,其研究思路也各具特点,本文通过浅析其中3例首创性药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物研究提供借鉴。

摘要：2022年,是全球经历新冠疫情侵扰的第三个年头,其对药物研发的影响也逐渐显现。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了37款新药,相比2021年50款新药获批的历史峰值有了明显下降。首创性(first-in-class)药物仍是新药获批的主力军,本年度共计有21款,其中小分子的首创性药物有7款。今年新药获批的总数虽大幅下降,但其中不乏多款具有重要借鉴意义的首创性小分子药物,例如首款口服丙酮酸激酶(PK)激活剂米他匹伐(mitapivat),首个选择性心肌β肌球蛋白三磷酸腺苷(ATP)酶变构抑制剂玛伐凯泰(mavacamten),首个靶向TYK2(酪氨酸激酶2)的氘代变构抑制剂氘可来昔替尼(deucravacitinib),首个靶向HIV衣壳的长效抑制剂来那帕韦(lenacapavir)等。首创性药物的研究需要聚焦临床难点问题,通过全新的作用靶标和生物机制实现对特定疾病的治疗效果。在生物机制研究、靶标选择、分子筛选、先导物确定、成药性优化等多方面研究过程中均存在巨大挑战,成功的首创性药物研发过程具有重要的学习和借鉴意义。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

摘要：2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因疗法和2款细胞疗法。首创性(first-in-class)药物占比稳步增加,本年度获批13款小分子首创药物和7款生物首创药物,多数集中于肿瘤和罕见病领域。其中,多个首创性小分子药物具有突破性意义,例如首个神经激肽3(NK3)受体拮抗剂非唑奈坦(fezolinetant)、首个视黄酸受体(RIG-I)激动剂帕拉罗汀(palovarotene)、首个蛋白激酶B(AKT)抑制剂卡匹色替(capivasertib)、首个补体因子B抑制剂伊普可泮(iptacopan)等。首创性药物具有巨大的学术价值和商业价值,已成为当前学术界和工业界争相追寻的目标。然而,首创性药物不仅需要新靶标、新机制和新分子,更需要全面验证新靶标与疾病的因果性,研究新机制与药效之间的关联性,探索新分子与成药性之间的平衡关系,研发风险极大。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。