摘要：吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)在炎症特别是类风湿性关节炎(RA)方面的作用逐渐被阐明,IDO2成为RA治疗的潜在靶点.目前尚未见活性强、选择性高的IDO2小分子抑制剂被报道.以吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂epacadostat为先导化合物,借助计算机辅助药物设计,设计合成了24个未见文献报道的1,2,3-三氮唑类衍生物.生物活性研究表明,目标化合物均具有IDO1和IDO2酶抑制活性,其中(Z)-N-((1-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲脒)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(I-11)在100nmol/L浓度下对IDO1和IDO2酶的抑制率分别为76%和49%,优于先导化合物epacadostat(分别为62%和25%).抗炎活性研究表明,化合物I-11可有效抑制脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞炎症因子TNF-α的分泌,并且对小鼠耳肿胀抑制率(56.81%,100 mg/kg,灌胃)优于阳性对照Naproxen(45.29%,150 mg/kg,灌胃),表现出较好的抗炎活性.

摘要：设计合成了具有降血糖活性的3-甲基-1-苯基-4-[4-[[5-甲基-2-(4-取代芳基)-噁唑-4-基]甲氧基]-芳亚甲(苄)基]}-2-吡唑啉-5-酮类化合物.用丁二酮单肟和(取代的)苯甲醛环合、氯化得到氯甲基噁唑衍生物,与对羟基苯甲醛或香兰醛缩合,再与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮进行Knoevenagel反应及催化氢化得到目标化合物(Ⅰ和Ⅱ),共合成了16个未见文献报道的新化合物,并利用元素分析、IR、MS和1HNMR确证了化合物的结构.初步药理试验结果表明,所合成的化合物有抑制血糖升高的倾向以及能明显加强和延长外源性胰岛素的降血糖作用,其中化合物Ⅰb,Ⅰd和Ⅰf尤为突出,说明这类化合物可能有增强胰岛素敏感性的作用.

摘要：以选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂Celecoxib为先导,根据其构效关系和分子模拟研究结果,应用生物电子等排原理等药物设计方法,设计合成了19个结构全新的二芳基取代-1,2,4-三唑类衍生物,其结构经IR,1H NMR,MS和元素分析确证.初步的药理试验结果表明,部分目标化合物具有一定的抗炎活性.

摘要：人甲状腺旁素1型受体(PTH1R)是骨形成相关的B类G蛋白偶联受体,其底物甲状腺旁腺素(PTH)及类似物具有抗骨质疏松作用.由于此类受体的三维结构难以进行实验测定,本文采用同源模建的方法,完整构建了胞外区、跨膜区及其它相关区域,并通过对接研究,阐明复合物的氢键、疏水性相互作用及其与底物的相互作用关系和关键位点.为进一步设计和发展此类药物提供理论依据.

摘要：在对已上市及正在临床研究阶段的非肽类血管紧张素(A)受体拮抗剂的结构参数和定量构效关系研究的基础上,应用计算机辅助药物设计、生物电子等排及结构拼合等药物设计方法,设计并合成了16个结构全新的5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物,其结构经过IR,1HNMR和MS确证.初步生物活性研究结果表明,部分目标化合物对A引起的兔胸主动脉环收缩反应具有显著的拮抗活性.构效关系分析提示,5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物具有良好的A受体拮抗活性,N-苯基-1H-吡咯四氮唑基团可作为新型A受体拮抗剂设计的侧链替代结构.

摘要：在本实验室研究工作的基础上,结合近年来国外研究成果,综述了基于受体的合理药物设计在α1-肾上腺素能受体(α1-AR)拮抗剂设计领域的研究进展。介绍了基于α1-AR受体分子生物学与结构生物学的受体结构构建及其拮抗剂的设计,并对该技术的发展进行了展望。

摘要：以1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)或双乙烯酮为原料,设计合成了16个未见文献报道的二氢吡啶类钙拮抗剂化合物4a～4l及9a～9d,利用IR,1HNMR,ESI-MS和元素分析对目标化合物的结构进行表征.离体大鼠胸主动脉血管环收缩实验表明,化合物4e,4g～4j对KCl所致的血管环收缩有明显的舒张作用,其生物活性均强于阳性对照苯磺酸左旋氨氯地平.

摘要：组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标之一.由于HDACs包含多种亚型,且各亚型的生理功能存在一定的差异,其选择性抑制剂的开发已成为当前的研发热点.我们通过同源模建的HDAC1结构,与已有的HDAC8晶体结构的活性位点进行比较分析,探讨了对两者选择性有重要影响的残基,为基于受体的选择性抑制剂研究提供重要信息.同时选择了52个HDAC抑制剂,分别建立了HDAC1、HDAC8的活性值与对接打分值的线性回归模型.所建的HDAC1和HDAC8的线性构效关系模型的非交叉验证系数R2分别为0.82和0.80,表明具有一定的统计学意义.利用所建模型对已设计合成的化合物进行了预测,预测结果对HDAC1、HDAC8选择性抑制剂的优化改造提供了一定的指导意义.

摘要：为了寻找对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用的药物,以苯甲酰胍为母核,在其苯环的4位引入4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-甲基,3位引入不同的取代苯甲酰胺基,设计并合成了12个未见文献报道的目标化合物.其结构经MS,IR,1H NMR和元素分析确证.体外血小板肿胀模型(PSA)试验结果表明,大部分目标化合物显示出较好的Na+/H+交换器1(NHE1)抑制作用,其中化合物7g和7l抑制NHE1的IC50值分别为3.72和3.53nmol·L-1,是卡立泊来德(IC50=12.1nmol·L-1)的3.2和3.4倍.

摘要：根据拼合原理,以1-乙酰基吲哚啉为起始原料,设计合成了1-乙酰基-5-{2-[4-(取代苯氧基乙基)-1-哌嗪基]烷基}吲哚啉和1-乙酰基-5-[2-(4-取代苯基-1-哌嗪基)烷基]吲哚啉两类化合物,所有目标化合物结构均经核磁共振氢谱、元素分析、红外光谱及质谱确证.初步生物活性测试结果表明,所有目标化合物均具有一定的α1-AR拮抗活性.