摘要：以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine,BTK)和Janus激酶3(JAK3)具有较好的酶抑制活性,化合物I-3对Daudi细胞和BaF3-JAK3细胞显示中等的细胞增殖抑制活性。在体外抗炎活性评价中,化合物I-3能有效抑制炎症因子IL-6的产生。此外,在小鼠二甲苯致耳廓肿胀模型中,化合物I-3显示出优于阳性药依鲁替尼(ibrutinib)的抗炎活性。

摘要：2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因疗法和2款细胞疗法。首创性(first-in-class)药物占比稳步增加,本年度获批13款小分子首创药物和7款生物首创药物,多数集中于肿瘤和罕见病领域。其中,多个首创性小分子药物具有突破性意义,例如首个神经激肽3(NK3)受体拮抗剂非唑奈坦(fezolinetant)、首个视黄酸受体(RIG-I)激动剂帕拉罗汀(palovarotene)、首个蛋白激酶B(AKT)抑制剂卡匹色替(capivasertib)、首个补体因子B抑制剂伊普可泮(iptacopan)等。首创性药物具有巨大的学术价值和商业价值,已成为当前学术界和工业界争相追寻的目标。然而,首创性药物不仅需要新靶标、新机制和新分子,更需要全面验证新靶标与疾病的因果性,研究新机制与药效之间的关联性,探索新分子与成药性之间的平衡关系,研发风险极大。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

摘要：腺苷在多种疾病中具有免疫抑制作用,而细胞表面的胞外-5′-核苷酸酶(CD73)是催化细胞外腺苷生成的限速酶。CD73在调节性T细胞、B细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等多种免疫细胞中发挥重要的肿瘤免疫调节作用。在肿瘤微环境中,CD73介导的腺苷途径在癌症恶化过程中发挥重要的信号传导功能,使CD73成为一种新的免疫检查点。因此,抑制CD73作为新型癌症免疫疗法的前景被广泛看好,目前多种单克隆抗体和小分子抑制剂已处于临床研究阶段。本综述全面总结了CD73小分子抑制剂的研究进展,可为新型CD73抑制剂的开发提供指导。

摘要：磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。

摘要：良好的先导化合物对于药物研发具有深远影响,可以提高药物上市的成功率。利用传统方法发现先导化合物存在成本高且耗时的问题,而人工智能(artificial intelligence,AI)可以高效发现良好的先导化合物。本文系统地总结了通过人工智能的筛选模型与生成模型获得先导化合物的研究进展,按照输入信息的类型归纳整理不同的模型,重点介绍了利用筛选模型实现药物重定位和利用生成模型实现多目标药物设计,探讨了人工智能在先导化合物研究领域的发展前景,为人工智能在先导化合物方面的应用提供新的研究思路。

摘要：分子伴侣系统(molecular chaperone system)对维持生命体蛋白稳态十分重要,它主要由热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)家族及其共伴侣蛋白(cochaperones)构成。分子伴侣主要参与蛋白的折叠、成熟和经泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)介导的蛋白降解,最终调控细胞增殖和凋亡。分子伴侣系统功能的紊乱与癌症、自身免疫疾病、炎症、感染性疾病和神经退行性疾病等疾病的发生发展高度相关,成为药物研发的潜在靶标群。本文系统性回顾靶向分子伴侣系统的小分子设计策略及其发展历程,分析各阶段代表性分子的特点,为未来靶向分子伴侣系统的小分子药物设计提供更多思路。

摘要：2021年,尽管新冠疫情仍然困扰全球,但新药创制的脚步却未因此减缓。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了50款新药,其中有27款为首创性(first-in-class)药物,为过去十年的峰值。小分子的首创性药物依旧占据主导地位,获批15款。其中包括多个具有里程碑式重要意义的首创性小分子药物,例如首个靶向“不可成药”靶标KRAS G12C突变蛋白的小分子共价抑制剂索托雷塞(sotorasib),首个靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋的小分子变构抑制剂阿思尼布(asciminib),首个抑制缺氧诱导因子HIF-2α的小分子抑制剂贝组替凡(belzutifan),首个治疗慢性心力衰竭恶化的sGC小分子激动剂维立西呱(vericiguat)等。首创性药物依赖于发现全新的作用靶标和生物机制,分子设计思路各不相同,具有重要的学习和借鉴意义。本文通过浅析其中3例首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

摘要：2022年,是全球经历新冠疫情侵扰的第三个年头,其对药物研发的影响也逐渐显现。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了37款新药,相比2021年50款新药获批的历史峰值有了明显下降。首创性(first-in-class)药物仍是新药获批的主力军,本年度共计有21款,其中小分子的首创性药物有7款。今年新药获批的总数虽大幅下降,但其中不乏多款具有重要借鉴意义的首创性小分子药物,例如首款口服丙酮酸激酶(PK)激活剂米他匹伐(mitapivat),首个选择性心肌β肌球蛋白三磷酸腺苷(ATP)酶变构抑制剂玛伐凯泰(mavacamten),首个靶向TYK2(酪氨酸激酶2)的氘代变构抑制剂氘可来昔替尼(deucravacitinib),首个靶向HIV衣壳的长效抑制剂来那帕韦(lenacapavir)等。首创性药物的研究需要聚焦临床难点问题,通过全新的作用靶标和生物机制实现对特定疾病的治疗效果。在生物机制研究、靶标选择、分子筛选、先导物确定、成药性优化等多方面研究过程中均存在巨大挑战,成功的首创性药物研发过程具有重要的学习和借鉴意义。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

摘要：磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)是磷酸二酯酶家族中重要成员之一,可特异性水解环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP),通过改变cAMP浓度引发下游磷酸化级联反应,与多种疾病密切相关。靶向PDE4的抑制剂临床研究包括呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病及皮肤病等多种疾病领域。但是在已上市的PDE4抑制剂临床研究中发现,大多数药物的恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率较高,限制了其临床应用。因此本综述总结了已上市PDE4抑制剂的临床进展及安全性问题,结合PDE4蛋白结构分析、PDE4抑制剂的作用机制及相关不良反应机制研究,阐述了PDE4抑制剂产生不良反应的主要原因,旨在为开发安全有效的PDE4抑制剂提供参考。

摘要：人工智能(AI)在活性分子发现及药物筛选方面的应用日趋深入,革新了传统发现天然药物的方式,重构了药物发现及设计的格局。这就要求天然药物化学人才熟练掌握天然药物化学基础知识、具备多学科交叉分析问题能力以及培养和树立与时俱进的逻辑思维。为顺应人工智能时代发展要求,天然药物化学教学需要构建AI参与天然药物发现教学体系、提供AI参与天然药物发现的直观教学、筛选优秀网络教学资源引导学生自主学习,同时培养学生在AI参与天然药物发现中的思考能力。