摘要：目的探讨新兴抗肿瘤药物抗体偶联药物(antibody drug conjugate,ADC)的毒性、毒性诱发原因以及避免毒性的研究对策,以期为下一代新型高效低毒ADC研发提供参考。方法分析整理近年来已上市以及处于临床阶段的ADC毒性数据,从ADC结构入手,理清ADC结构与毒性产生的关系,参考现阶段避免毒性的有效对策,寻找下一代高效低毒ADC的发展方向。结果及结论针对ADC研发的不同阶段,提供避免毒性的研究对策,其中ADC源头设计理念的更新是解决ADC毒性的关键。

摘要：目的介绍靶向蛋白质降解(TPD)技术中“蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)”技术的作用机制和设计原理,讨论现有基于PROTACs技术药物的潜在风险及解决方案,以期为新型、高效且安全性较高的PROTACs类药物研发提供参考。方法分析近年来已发表的相关文献信息,归纳PROTACs技术的作用机制、各组成部分的设计原理、已发现的潜在风险及已报道的应对策略。结果对PROTACs类药物的设计,多从靶蛋白结合分子的溶剂暴露区域选择合适的位点与连接链结合,同时该设计应基于高分辨率的晶体结构,并且应避免小分子与靶蛋白的结合亲和力发生变化;在E3连接酶及其配体选择上,多是先从使用较为广泛的CRBN和VHL连接酶配体开始进行逐步筛选;在连接链设计上,多是从柔性PEG类链开始筛选;在潜在风险上,PROTACs类药物存在如过度降解、脱靶毒性、Hook效应、代谢产物毒性、醛氧化酶参与代谢、linker断裂型产物毒性等问题。结论建议将PTOTACs化合物视为整体看待,灵活应用蛋白质组学等技术方法,预防与监测分析该类化合物的代谢产物毒性,为开发活性更好、安全性更高的PROT ACs药物奠定基础。

摘要：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解的双功能分子。近年来,PROTAC技术广泛应用于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病及病毒感染的治疗,成为新一代药物研发的热点。该文综述了该领域发展的重要里程碑事件和近年的重要研究进展,阐释了PROTAC的设计理念,并讨论了PROTAC靶向降解的挑战及未来发展方向。

摘要：北海道大学和盐野义制药公司基于结构的药物设计策略联合研发了第一个口服非共价、非肽性严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)3CL蛋白酶抑制剂Ensitrelvir。Ensitrelvir对SARS-CoV-2各变异株均表现出抗病毒活性,并在体内显示出良好的药物代谢动力学特性。2022年4月盐野义制药公司公布Ensitrelvir临床Ⅱ/Ⅲ期试验中Ⅱb期部分结果,其能够快速清除传染性SARS-CoV-2,在治疗的第4天,病毒滴度阳性的患者比例比安慰剂组减少了约90%;同时试验中未观察到严重不良反应。Ensitrelvir有望摆脱对细胞色素P450酶抑制剂(如利托那韦)的依赖,实现单药治疗新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎),满足正在服用慢性病药物的高风险新冠肺炎患者治疗需求。本文对Ensitrelvir的基本信息、作用机制、临床前研究、临床研究等作一综述。

摘要：目的设计一类具有潜在抗肿瘤活性的芳香二羧酸类化合物ADA-1和ADA-2的合成路线,并对其中的关键步骤进行工艺优化。方法以5-氨基间二苯甲酸和罗丹宁为原料,经Paal-Knorr吡咯合成、Vilsmeier-Haack反应、亲核取代反应以及Knoevenagel缩合等五步反应得到目标产物。结果合成中间体2的过程中,以1,4-二氧六环作为溶剂,避免了蒙脱土K10的使用,大大提高了反应收率,简化了操作步骤。中间体4和片段B可不经纯化直接用于下一步反应。目标产物采用碱溶酸沉和重结晶的方法进行提纯,避免了柱色谱的使用。结论优化后的路线总收率由14.9%提高至55.5%(以5-氨基间二苯甲酸计),目标产物纯度大于99%。

摘要：目的对特异性二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂维达列汀合成工艺方法进行探索及优化。方法通过文献调研,分析报道路线的优缺点,进而确定合成工艺路线。通过对限速步骤中的主要中间体设计正交实验或单因素实验,确定关键工艺参数。结果目标化合物与中间体的结构均经过1H NMR、MS谱确证,反应总收率为38.5%。结论该合成工艺路线具有原料便宜易得、操作简单、条件温和等优点,并通过优化结晶溶剂提高了收率,更适合工业化生产。

摘要：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)作为小分子药物研发领域的颠覆性技术,有望解决传统非靶标蛋白的药物设计问题,并克服由于靶标突变或过表达带来的耐药性问题。ARV-110和ARV-471是由美国ARVN制药公司开发,首批进入临床试验的PROTAC药物。其通过结合靶蛋白(雄激素受体和雌激素受体)同时结合泛素E3连接酶,诱导靶蛋白的泛素化降解,最终实现对转移性去势抵抗性前列腺癌和乳腺癌的治疗。在已完成的I期临床试验中,2种药物在所有剂量组均耐受性良好,未观察到2级以上不良反应。本文就PROTAC技术、ARV-110和ARV-471的基本信息、临床前研究及临床试验情况作简要概述。

摘要：catenin/Tcf相互作用抑制剂是阻断Wnt/β-catenin信号通路异常激活以及开发抗癌药物的研究重点之一,目前已报道了许多相关化合物。本文简述了Wnt/β-catenin信号通路的基本构成、靶向β-catenin/Tcf相互作用的小分子抑制剂的发现和研究进展。主要按照发现或研究方法对抑制剂进行分类,介绍抑制剂的体内外活性和选择性,最后发现合理的结构设计可为今后寻找新的高活性抑制剂提供参考。