摘要：报道了一种通过在HIV-1 gp41 NHR区域的多肽(N肽)之间引入异肽键稳定N3螺旋的新方法;以天然N肽序列N38为模板,采用此方法设计合成了一系列异肽键交联的N38三股α螺旋结构.该结构具有极强的热稳定性和纳摩尔水平抑制HIV-1包膜糖蛋白(Env)介导的细胞融合活性.

摘要：通过在天然N肽的氨基端引入可以诱导螺旋三聚体形成的人工多肽序列,并通过酰基转移反应在上述嵌合肽所形成的三股α螺旋间引入异肽键,构建了中东呼吸综合征病毒(MERS-Co V)的N-trimer模型,为MERS-Co V融合抑制剂的设计奠定了基础.

摘要：设计合成了新型含有荧光基团的α-氰基丙烯酸酯单体,并与其它α-氰基丙烯酸酯单体共聚,得到产生荧光的聚氰基丙烯酸酯材料.将其包埋在小鼠背部肌肉层,可获得良好的荧光成像效果.通过对荧光强度的监测,初步研究了聚氰基丙烯酸酯材料中的侧链酯基在小鼠体内的降解情况.单体合成是以蒽合氰基丙烯酸和4,4'-二甲氧基三苯基-氨基己醇为原料,得到蒽合氰基丙烯酸(4,4'-二甲氧基三苯基-氨基己醇)酯,脱保护后再将异硫氰酸荧光素以化学键合的方式标记在末端氨基上,脱蒽还原烯双键后,得到可用于荧光标记的α-氰基丙烯酸(异硫氰酸荧光素-氨基己醇)酯单体.反应中间体及单体结构采用核磁共振氢谱和质谱进行表征.该单体及其高聚物均可在激发光(488 nm)和发射光(525 nm)条件下观察到明显荧光.

摘要：本文根据新的重活化理论模型讨论了季铵和非季铵两类重活化剂的构效关系及其作用机理。在构效关系研究基础上,对重活化剂的分子结构进行了基本设计:(1)最好是叔胺型,不仅有利于通过血脑屏障,进入中枢,更有利于药物与受体之间的轨道作用,季铵的电荷作用太强,不利于轨道作用的充分发挥。(2)应该存在足够大的π-π共轭体系,具有较高的HOMO能级或较低的LUMO能级。(3)活性基团之间的距离,肟基氧到季铵或叔胺氮的距离D1应接近3—6;π-π共轭体系到肟羟基氧的距离D2约为7—10。(4)活性基团最好是柔性结构(有利于构象调节),构象改变又不要明显地影响前线轨道能级的变化(以保持轨道作用的最佳状态)。

摘要：增强的透过与滞留(EPR)效应是纳米药物递送系统(NDDS)对肿瘤组织靶向性的生物学基础。肿瘤血管和淋巴系统结构功能与正常组织之间的差异是EPR效应产生的根本原因。NDDS载体的粒径、形态及表面理化性质、系统对肿瘤组织的血流灌注和肿瘤组织微生化环境是肿瘤组织中EPR效应的主要影响因素。通过对载体粒径和形态的选择和表面理化性质的设计,提高系统对肿瘤组织的血液灌注及改变肿瘤组织微环境,可以实现对EPR效应的人为调节,提高NDDS对肿瘤组织的选择性,充分发挥EPR效应在肿瘤靶向治疗中的作用。本文对NDDS在肿瘤组织中的EPR效应原理及影响因素等进行综述。

摘要：目的：研究胍丁胺单独给药及联合α2-肾上腺素受体特异性拮抗剂育亨宾用药对吗啡致小鼠行为敏化的影响。方法1.观察药物处理对小鼠基础活动性的影响。将雄性C57BL/6J小鼠分为盐水对照组、胍丁胺（1、10、20、40和80 mg/kg）组、育亨宾（0.3、1、2和8 mg/kg）组和育亨宾（2 mg/kg）＋胍丁胺（80 mg/kg）组，给予胍丁胺（sc）或育亨宾（ip）后测试小鼠60 min的水平移动距离；2.观察药物处理对吗啡诱发小鼠高活动性的影响。小鼠分为盐水对照组、吗啡（10 mg/kg）组、胍丁胺（1、20和80 mg/kg）＋吗啡（10 mg/kg）组、育亨宾（2 mg/kg）＋吗啡（10 mg/kg）组和育亨宾（2 mg/kg）＋胍丁胺（80 mg/kg）＋吗啡（10 mg/kg）组，单独给予胍丁胺（sc）或育亨宾（ip）以及两药联合使用后给予吗啡（sc），测试药物处理后小鼠60 min的移动距离；3.观察药物处理对吗啡诱发小鼠行为敏化精神依赖行为的影响。采用连续间断给药方式建立敏化模型，在预适应分组后分别在第1天、第4天和第7天给予吗啡（10 mg/kg），同时检测小鼠60 min的移动距离。实验设计中分为盐水对照组、吗啡（10 mg/kg）组、胍丁胺（1、20和80 mg/kg）＋吗啡（10 mg/kg）组和育亨宾（2 mg/kg）＋胍丁胺（80 mg/kg）＋吗啡（10 mg/kg）组，单独给予胍丁胺（sc）或联合育亨宾（ip）用药后给予吗啡（sc），并在给药当天测试小鼠60 min的移动距离，比较给药组与吗啡模型组的差异。结果1.单独给予胍丁胺（1~80 mg/kg）或育亨宾（0.3~2 mg/kg）的系列剂量后，与盐水对照组比较，小鼠的移动距离无明显差异；2.急性吗啡诱发高活性实验中，伴随给予胍丁胺（1~80 mg/kg）或育亨宾（2 mg/kg）后，与吗啡组比较，小鼠的移动距离均无明显差异，而胍丁胺（80 mg/kg）与育亨宾（2 mg/kg）联合用药后小鼠的移动距离为（22581.6±11694.0）cm，显著低于吗啡组（37577.9±9657.4）cm （P＜0.05）；3.在吗啡诱导小鼠行为敏化模型中，伴随给予胍丁胺（1~80 mg/kg），其测试当天的移动距离与吗啡模型组比较均无明显差异；当胍丁胺（80 mg/kg）与育亨宾（2 mg/kg）联合用药后小鼠在敏化实验第1天、第4天和第7天的移动距离分别为（21112.7±5586.7）cm、（37672.7±10518.8）cm和（47681.0±15845.3）cm，均显著低于吗啡组（31156.4±8010.5）cm（P＜0.01）、（51724.9±11364.51）cm（P＜0.05）和（63572.2±12151.2）cm（P＜0.05），提示胍丁胺和育亨宾联合用药显著抑制吗啡诱导小鼠行为敏化的形成。结论在C57BL/6J小鼠中，胍丁胺与α2-肾上腺素受体拮抗剂育亨宾联合应用具有抗吗啡行为敏化的作用，为吗啡精神依赖的治疗提供可能的新策略。

摘要：目的建立用于高毒化学品毒理学研究的全身暴露动态吸入染毒系统,并对其安全性和实用性进行评价。方法首先通过正负压保护设计及密闭性设计完成实验室的安全性、规范性建设;然后通过改进和优化暴露染毒装置的关键技术单元,考察暴露舱内气溶胶浓度与推进速率、染毒时间、不同监测点等的关系。结果与结论在正常工作状态下,实验室可以形成暴露舱、负压实验、正压保护等多重防护,实验环境安全规范;暴露舱内气溶胶浓度可实现稳定、可控、均一,空气呈动态流动性。全身暴露动态吸入染毒系统可满足高毒化学品的吸入染毒需求。

摘要：目的筛选转化生长因子(TGF-β)信号通路Ⅰ型受体抑制剂,并探讨活性化合物的结构特征。方法利用SMAD3荧光素酶报告系统对靶向TGF-β信号通路Ⅰ型受体激活素受体样激酶(ALK)设计合成的170个化合物进行活性初筛;通过分子水平激酶活性分析评价初筛活性化合物对ALK4、ALK5或ALK7激酶的选择性抑制活性;采用EGFP-SMAD2荧光蛋白转核模型,对筛选结果进行确证;参照SB431542与ALK5分子对接情况,对活性化合物进行构效关系的分析。结果初筛发现15个化合物对TGF-β引起的SMAD3荧光素酶报告基因表达达到≥25%的抑制程度;在分子水平对ALK4、ALK5或ALK7也具有抑制活性,并表现出一定的选择性。其中,化合物63对ALK4和ALK7的IC50值分别为0.234和0.370μmol/L,对ALK5选择性较差,化合物64对ALK4、ALK5和ALK7的IC50值分别为10、6和85 nmol/L。这两个化合物在TGF-β1诱导EGFP-SMAD2核转位中同样表现出浓度依赖性抑制活性,IC50值分别为0.45和6.30μmol/L。MTT细胞增殖抑制实验表明,63和64在有效浓度下均无细胞毒性。构效关系分析表明,1,2,4-三芳基-1H-咪唑母核、1,3,5-三芳基-1H-吡唑母核、3,4-亚甲二氧基苯基、6-甲基-吡啶-2基和4-氨基羧基取代基团的化合物预计具有更好的活性。结论筛选得到2个与阳性化合物SB431542活性相当的TGF-β信号通路Ⅰ型受体抑制剂,其中63对ALK4和ALK7具有选择性,64对ALK4、ALK5和ALK7均有抑制活性。

摘要：目的：观察清醒Beagle犬静脉注射给予富马酸（R,R）戊乙奎醚后对心血管系统及体温的影响。方法：设溶媒对照组（0.9%Na Cl溶液）、富马酸（R,R）戊乙奎醚高、中、低剂量组（1.0,0.1和0.01 mg·m L-1）;选用5只Beagle犬进行拉丁方设计,设4个给药周期;使用DSI植入式生理信号遥测系统,采集清醒Beagle犬的心电、血压、体温参数。结果：富马酸（R,R）戊乙奎醚低剂量组动物所有心电参数均未见明显改变;中、高剂量组的心率、PR和QT间期在药后15 min开始出现具有统计学意义的增加,至180~240 min恢复正常。各实验组动物的收缩压、舒张压和平均压均未见明显改变。富马酸（R,R）戊乙奎醚中、高剂量组个别时间点动物体温与溶媒对照组相比出现略微降低,但均在正常范围内波动。结论：富马酸（R,R）戊乙奎醚在临床拟用剂量范围内对心电、血压和体温无明显影响。