摘要：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解的双功能分子。近年来,PROTAC技术广泛应用于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病及病毒感染的治疗,成为新一代药物研发的热点。该文综述了该领域发展的重要里程碑事件和近年的重要研究进展,阐释了PROTAC的设计理念,并讨论了PROTAC靶向降解的挑战及未来发展方向。

摘要：北海道大学和盐野义制药公司基于结构的药物设计策略联合研发了第一个口服非共价、非肽性严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)3CL蛋白酶抑制剂Ensitrelvir。Ensitrelvir对SARS-CoV-2各变异株均表现出抗病毒活性,并在体内显示出良好的药物代谢动力学特性。2022年4月盐野义制药公司公布Ensitrelvir临床Ⅱ/Ⅲ期试验中Ⅱb期部分结果,其能够快速清除传染性SARS-CoV-2,在治疗的第4天,病毒滴度阳性的患者比例比安慰剂组减少了约90%;同时试验中未观察到严重不良反应。Ensitrelvir有望摆脱对细胞色素P450酶抑制剂(如利托那韦)的依赖,实现单药治疗新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎),满足正在服用慢性病药物的高风险新冠肺炎患者治疗需求。本文对Ensitrelvir的基本信息、作用机制、临床前研究、临床研究等作一综述。

摘要：目的设计一类具有潜在抗肿瘤活性的芳香二羧酸类化合物ADA-1和ADA-2的合成路线,并对其中的关键步骤进行工艺优化。方法以5-氨基间二苯甲酸和罗丹宁为原料,经Paal-Knorr吡咯合成、Vilsmeier-Haack反应、亲核取代反应以及Knoevenagel缩合等五步反应得到目标产物。结果合成中间体2的过程中,以1,4-二氧六环作为溶剂,避免了蒙脱土K10的使用,大大提高了反应收率,简化了操作步骤。中间体4和片段B可不经纯化直接用于下一步反应。目标产物采用碱溶酸沉和重结晶的方法进行提纯,避免了柱色谱的使用。结论优化后的路线总收率由14.9%提高至55.5%(以5-氨基间二苯甲酸计),目标产物纯度大于99%。

摘要：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)作为小分子药物研发领域的颠覆性技术,有望解决传统非靶标蛋白的药物设计问题,并克服由于靶标突变或过表达带来的耐药性问题。ARV-110和ARV-471是由美国ARVN制药公司开发,首批进入临床试验的PROTAC药物。其通过结合靶蛋白(雄激素受体和雌激素受体)同时结合泛素E3连接酶,诱导靶蛋白的泛素化降解,最终实现对转移性去势抵抗性前列腺癌和乳腺癌的治疗。在已完成的I期临床试验中,2种药物在所有剂量组均耐受性良好,未观察到2级以上不良反应。本文就PROTAC技术、ARV-110和ARV-471的基本信息、临床前研究及临床试验情况作简要概述。

摘要：catenin/Tcf相互作用抑制剂是阻断Wnt/β-catenin信号通路异常激活以及开发抗癌药物的研究重点之一,目前已报道了许多相关化合物。本文简述了Wnt/β-catenin信号通路的基本构成、靶向β-catenin/Tcf相互作用的小分子抑制剂的发现和研究进展。主要按照发现或研究方法对抑制剂进行分类,介绍抑制剂的体内外活性和选择性,最后发现合理的结构设计可为今后寻找新的高活性抑制剂提供参考。