摘要：无论罕见病还是常见病,缩短药物研发上市的时间是各方的共同需求,这对于大多数尚无有效治疗方法的罕见病而言尤为重要。美国罕见病药物相关激励政策出台时间最早,因此罕见病药物临床试验数量最多,中国的临床试验数量正在逐渐增加。罕见病的药物临床试验以罕见肿瘤为主,目前多为Ⅱ期试验。临床试验作为孤儿药研发中的重要环节,除需要政策支持,在试验设计和实施中还存在很多问题,如对自然病程和发病机制缺乏了解、无法实施随机对照试验、有待更为新颖的试验设计和敏感的终点指标、入组困难、存在伦理冲突等。这些问题的解决有待政府部门、制药企业、医疗机构、患者组织等多方努力才能共同实现。

摘要：小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)是以RNA干扰(RNAi)为基础的一类具有独特药代动力学特性和作用机制的药物,目前已有5种基于两种递送系统的siRNA药物上市获批,并且有越来越多的siRNA药物进入临床研究阶段。生理药代动力学(PBPK)建模是一种辅助药物开发和决策的可靠的工具,并且越来越被监管机构接受,PBPK模型在小分子和大分子领域广泛应用的背景下,在指导siRNA类药物开发方面仍然处于起步阶段。本文结合siRNA类药物的药代动力学特征,概述了siRNA类药物PBPK模型开发的现状及模型构建中所需的关键参数,以期为今后PBPK模型在siRNA类药物研发中的应用,及优化设计临床前试验获得关键数据提供一定的借鉴。

摘要：目的评价膳食纤维对中国成年人体内多种维生素吸收的影响。方法采用开放、双周期、交叉试验设计,选择12名中国成年受试者,以代谢动力学的研究方法评价受试者在口服多种维生素(A、B1、B2、C、D、E)后,高、低膳食纤维膳食对受试者体内维生素吸收的影响。结果血清维生素A、B2、C、D、E的达峰浓度和浓度-时间曲线下面积,以及0-4h尿中维生素B1排出量在高、低膳食纤维组均无统计学差异。结论高纤维膳食对维生素A、B1、B2、C、D、E在成年人体内的吸收没有明显抑制或促进作用。

摘要：目的观察复合膳食纤维对健康受试者血脂及碳水化合物代谢的影响。方法将12名健康志愿者随机分为无纤维试餐组及高纤维试餐组,每组6人。采用双周期Cross-Over设计,按照代谢动力学方法采集受试者摄入试餐后不同时间点的血样,进行血糖和血甘油三酯的测定。受试者完成第1周期试验后,中间经过1周的洗脱期,两组受试者交叉,重复上述试验。结果高纤维试餐组的血糖峰值、达峰时间及餐后0～1小时曲线下面积均明显低于无纤维试餐组(P0.05)。结论本试验所用复合膳食纤维能够延迟膳食中碳水化合物的吸收并减少膳食中脂肪的吸收。

摘要：目的观察马来酸咪达唑仑(midazolam HCl)静脉输注提高下颌阻生智齿拔除时患者舒适度的效果。方法 50例双侧下颌阻生智齿拔除难度基本相同的患者,采用自身对照设计,一侧采用盐酸咪达唑仑低流量(平均流量0.042±0.010 mg·kg^(-1))静脉输入,另一侧空白对照。结果试验组焦虑视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS)平均得分21.4±12.2 mm,疼痛 VAS 平均得分(6.92±9.50)mm,与对照组(35.9±18.2)mm;(16.4±12.4 mm)比较,差异有统计学意义(P=0.000;P=0.000)。结论在拔除阻生智齿时,对轻度恐惧的患者应用盐酸咪达唑仑镇静,可以显著提高患者的舒适度。

摘要：目的研究美敏伪麻缓释胶囊和盐酸伪麻黄碱缓释胶囊中氯苯那敏在健康人体内的药物代谢动力学过程和生物等效性。方法本试验采用双周期自身随机交叉试验设计。21名受试者分为2组,先后口服2种复方缓释胶囊,2次用药间隔14 d,采用HPLC-MS/MS测定。结果试验药物和参比药物中氯苯那敏的Cmax为（5.05±1.39）ng·mL^-1和（5.41±1.45）ng·mL^-1;tmax为（4.50±1.89）h和（4.25±1.55）h;AUC0-t为（136.50±47.52）h·ng·mL^-1和（145.40±46.28）h·ng·mL^-1;AUC0-inf为（160.85±63.80）h·ng·mL^-1和（168.72±56.26）h·ng·mL^-1;t1/2为（23.26±6.91）h和（22.68±6.41）h;相对生物利用度F0-t和F0-inf分别为（93.2±19.0）%和（93.5±18.4）%。Cmax、AUC0-t、AUC0-inf比值的90%可信区间分别为87.07%-99.28%、85.95%-101.04%和86.64%-101.18%。结论美敏伪麻缓释胶囊和盐酸伪麻黄碱缓释胶囊中的氯苯那敏在中国健康男性受试者体内具有生物等效性。

摘要：本文对使用稳定同位素标记药物进行药代动力学/生物等效性研究的方法进行了探索,首次评价了磷酸左奥硝唑酯二钠在食蟹猴体内的药代动力学参数,并证实了磷酸左奥硝唑酯二钠的前药特征。将稳定同位素^(15)N标记后的磷酸左奥硝唑酯二钠和左旋奥硝唑(参比药物)以等摩尔量混合后经同一给药途径同时给予动物,使用液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)检测给药前和给药后不同时间的血药浓度,计算药代动力学参数,并对^(15)N-磷酸左奥硝唑酯二钠进入体内生成的^(15)N-左旋奥硝唑与左旋奥硝唑的机体暴露量进行等效性分析。此外,也对^(15)N-磷酸左奥硝唑酯二钠和磷酸左奥硝唑酯二钠药代动力学行为的一致性进行了验证。研究结果表明,磷酸左奥硝唑酯二钠给药后迅速代谢为左旋奥硝唑,其主要代谢产物左旋奥硝唑的药代动力学特征与等摩尔给药的左奥硝唑基本一致,机体暴露也随着给药剂量的增加而成比例地增加。本研究所用的生物等效性研究方法不同于传统的两周期交叉设计,可避免给药周期、个体内变异、给药顺序等因素对生物等效性结果的影响。本研究所得结果已成功支持了该药物在人体中使用同样思路进行比较药代动力学/生物等效性研究。

摘要：目的观察复合膳食纤维对摄入玉米淀粉试餐后的健康受试者碳水化合物代谢的影响。方法将12例健康志愿者采用随机表随机分为2组，每组6人。采用随机、开放、双周期、交叉设计。第一周期，一组接受无纤维玉米淀粉试餐，另一组接受高纤维玉米淀粉试餐（含膳食纤维16g）。采集受试者空腹及摄人试餐后0．5、1．0、1．5、2．0、2．5、3．0、3．5、4．0、5．0、6．0、7．0、8．0h的呼气样本，进行13CO2的测定。受试者完成第1周期试验后，中间经过1周的洗脱期，两组受试者交叉，重复上述试验。结果受试者摄人不同试餐后，无纤维膳食组第0．5、1．5、2．0、2．5、3．0和4．0小时13CO2高于本底的δ值变化分别为0．79、2．03、2．57、2．86、3．02和3．18，高纤维膳食组分别为0．16、1．33、1．77、2．10、2．34和2．42，无纤维膳食组高于高纤维膳食组，P值分别为0．014、0．014、0．11、0．018、0．036和0．020；无纤维膳食组13C02高于本底的8值变化峰值为3．18，高纤维膳食组为2．56，两组比较差异无统计学意义（P〉0．05）；无纤维膳食组达峰时间为4．0h，高纤维膳食组为3．5h，高纤维膳食组有明显延迟（P=0．032）。无纤维膳食组0．5～6．0h内各点的13CO2的累积回收率分别为0．41、1，46、3．15、5．50、8．28、11．30、14．42、17．62、23．65和28．78，高纤维膳食组分别为0．09、0．55、1．61、3．22、5．23、7．53、10．09、12．68、17．60和22．27，两组差异具有统计学意义，P值分别为：0．014、0．018、0．018、0．014、0．013、0．014、0．018、0．020、0．025和0．044。6．0h以后13CO2的累积回收率两组比较差异无统计学意义（P〉0．05）。结论本试验所用复合膳食纤维可以使6．0h以内碳水化合物的氧化率降低，但对碳水化合物的总氧化率无影响。

摘要：目的了解我国当前药物不良反应(ADR)信号检测研究设计的现状及相关问题。方法检索中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方医学和维普网关于ADR信号检测类研究的文献(截至2022年5月30日)。对文献的研究目的、研究方向(目标药物、目标ADR)、信号来源数据库、目标药物角色及对照药物、信号检测算法和偏倚控制等问题逐条进行描述性分析。结果共纳入165篇文献,146篇(88.5%)文献发表在核心期刊;2013至2022年(2022年1~5月)分别发表4、3、2、7、8、11、20、29、55和26篇。6.7%(11/165)的文献研究目的不明确,80.6%(133/165)目标ADR选择为非针对性,国内数据库利用较少[9.7%(16/165)],33.9%(56/165)未提及目标药物角色的选择范围,36.4%(60/165)仅采用单一算法进行信号检测,85.5%(141/165)未进行偏倚分析。结论国内已发表的ADR信号检测文献在研究设计方面存在研究目的和方向不明确、研究项目不全面等规范性欠佳问题。我国学者应在加强ADR信号检测研究的同时,进一步提高研究设计的质量。

摘要：目的：研究美敏伪麻缓释胶囊经单、多次给药后的药动学特征，评估其在健康志愿者体内的安全性。方法22例受试者随机、开放试验设计，研究单、多次给药药动学特征。血浆中氯苯那敏、伪麻黄碱、右美沙芬、右啡烷采用LC-MS/MS法测定，药动学参数采用WinNonlin软件计算。安全性特征以记录到的所有不良事件来进行评价。结果整个研究过程中没有严重不良事件报告。单次口服美敏伪麻缓释胶囊后，伪麻黄碱、氯苯那敏、右美沙芬和右啡烷均在3～5 h达峰，t1/2分别为6.30±1.17、23.3±6.91、10.4±2.19、8.62±3.04 h，Cmax分别为203±40.4、5.05±1.39、4.29±3.95、1.95±0.72 ng/mL， AUClast分别为2050±559、137±47.5、61.3±67.5、17.2±6.58μg＆#183;h/L，AUCinf分别为2140±570、161±63.8、17.6±6.65、62.8±69.3μg＆#183;h/L。在2次/d，连续给药4 d后基本达到稳态血药浓度，伪麻黄碱、氯苯那敏、右美沙芬和右啡烷的Cmax、Cmin、AUCtau, ss与单次给药比较均有不同程度的升高，波动系数的平均值为107%～271%。结论美敏伪麻缓释胶囊多次给药后4 d达到稳态血药浓度，暴露均较单次给药后有所增高，在健康志愿者体内安全性良好。