摘要：目的 应用量子化学计算方法研究As_(4)S_(4)与H^(+)、OH^(-)相互作用的复合物,探讨雄黄在酸性、碱性介质中可能存在的砷形态。方法 首先采用GaussianView软件设计As_(4)S_(4)异构体与H^(+)、OH^(-)相互作用形成的复合物;接着采用Gaussian 09软件,在HF/STO-3G、B3LYP/6-31G^(*)、B3LYP/6-311+G^(*)理论水平下,对可能形成的[As_(4)S_(4)-H]^(+)复合物进行几何优化和热力学计算;对可能形成的[As_(4)S_(4)-OH]^(-)复合物,则在HF/STO-3G、B3LYP/6-31+G^(*)、B3LYP/6-311+G^(*)理论水平上进行几何优化和热力学计算。然后分别在B3LYP/6-31G^(*)和B3LYP/6-31+G^(*)水平下对[As_(4)S_(4)-H]^(+)和[As_(4)S_(4)-OH]^(-)复合物进行自然键轨道分析。结果 雄黄的两种稳定的As_(4)S_(4)异构体与H^(+)、OH^(-)均可以形成1∶1比例的复合物,所形成的21种复合物均具有热力学稳定性。前线轨道能级和键级分析表明,[As_(4)S_(4)-H]+和[As_(4)S_(4)-OH]^(-)复合物的热力学稳定性较差。结论 雄黄在酸性介质和碱性介质中所形成的复合物可以作为短寿命的分子离子存在,这些分子离子可能是雄黄在酸性、碱性介质中的活性中间体。

摘要：GABAA受体主要介导哺乳动物中枢神经系统的抑制性信号传递,是镇静催眠药的关键靶点。在寻找具有新母核的镇静催眠药的过程中,计算机辅助药物设计(CADD)方法显示出巨大的优势。在这项研究中,首先,我们通过机器学习模型、分子对接模型和分子力学广义玻恩比表面积(MMGBSA)方法筛选了来自于商业数据库中的41112种化合物。经过筛选,我们得到了16个化合物,然后我们通过全细胞膜片钳电生理学实验验证了4个结构新颖的化合物确实为有效的GABAA受体正性变构调节剂。其中,化合物GPR120在细胞水平和动物水平都得到了实验验证。在重组表达α1β2γ2型受体的皮层神经元中,在10和50µmol∙L^(−1)浓度下,GPR120可将GABA EC3-10电流分别增强71.5%和163.8%。通过全分解贡献分析和点突变实验,我们发现GPR120与GABAA受体结合的关键位点是H102,与阳性药物地西泮相似。为了进一步验证GPR120在动物水平上的功能,我们进行了运动活动测试和翻正反射消失(LORR)实验。GPR120对小鼠的运动活动有抑制作用,6 h后可恢复,说明GPR120是一种中度镇静剂。在戊巴比妥钠(PB)诱导的翻正反射消失实验中,与生理盐水组相比,GPR120(20 mg∙kg^(−1))可显著缩短开始LORR的时间并延长LORR的持续时间。综上所述,通过联用多种虚拟筛选方法,我们发现了GPR120是一种具有新型母核的中度强度镇静剂。

摘要：前期研究发现齐墩果酸(OA)的C28位葡萄糖偶联物在细胞水平具有显著抗流感病毒的活性,但不同五环三萜母核偶联葡萄糖抗流感病毒活性的影响并未阐明.本研究采用不同五环三萜母核,通过Cu(I)催化的炔烃-叠氮化物环加成反应(CuAAC),与葡萄糖偶联制备得到化合物物4c~8d,通过体外抗流感病毒A/WSN/33(H1N1)活性研究,发现化合物4d具有显著的抗流感病毒活性(IC_(50)为9.09μmol/L),且对MDCK(Madin-Darbey Canine Kidney)细胞无明显毒性(CC_(50)>100μmol/L).构效关系研究明确了葡萄糖模块以及五环三萜母核对化合物抗流感病毒活性的提升均具有重要作用.本研究进一步完善了五环三萜及其衍生物抗流感病毒的构效关系,为这类天然产物抗病毒的深入研究奠定了基础.

摘要：本文设计合成了多条全2?-F/OMe修饰的抗肝癌siRNA,并在细胞水平进行活性评价,探究2?-F/OMe修饰的位置差异对siRNA活性的影响。使用K&A DNA/RNA H-8合成仪合成全2?-F/OMe修饰siRNA,利用中性胞苷脂材DNCA混合阳离子脂材CLD包载递送siRNA入胞。通过RT-qPCR实验检测Huh-7和HepG2细胞的靶基因沉默活性, CCK-8实验检测Huh-7和HepG2细胞增殖活力, RNA结合蛋白免疫沉淀及RT-qPCR实验检测siRNA载入Ago2蛋白的情况,流式细胞术检测药物摄取和细胞凋亡, Western blot实验检测PLK1蛋白的表达。部分全2?-F/OMe修饰siRNA增强了与Ago2蛋白的结合,进而增强了基因沉默活性及肝癌细胞增殖抑制活性。此外,多数siRNA修饰物制剂的Huh-7细胞摄取率提高,更大幅度下调PLK1蛋白,诱导更多Huh-7细胞凋亡,其中siPLK1A3最优。以上结果为进一步研究siRNA修饰模式及研发抗肝癌新型制剂提供了工作基础。

摘要：发展了一种基于分子相互识别的蛋白质分类方法,应用数据挖掘策略与统计学聚类,根据辅酶A(coenzyme-A,CoA)结合蛋白的结合模式特征数据,通过对比和分析多种分类方法对该体系的分类准确度,对这类体内重要的蛋白进行了分类方法学研究,选择了最优的两步聚类法.本研究工作设计和建立了一个分类参数,可以简洁有效地评价出各个结合特征的显著性与重要性,并以此为依据从所有特征中筛选出决定性的特征变量.研究结果所得到的CoA结合蛋白的三个分类,都具有显著的氢键与疏水结合特征;CoA可以与多个生物活性关键氨基酸残基形成氢键作用.这些相互作用的共性及分类上的差异,说明了配体与不同受体相互作用过程中结合模式上的细微差别,对于以CoA结合蛋白为靶点的选择性调控分子设计具有重要的参考意义与指导作用.

摘要：天然产物全合成一直是有机化学中的重要研究领域,经典而厚重,它历经190多年的发展仍持续不断地为现代科学的发展提供新的热点,添加新的科学内涵[1].而复杂天然产物的全合成是一项极富挑战性和艺术性的工作,不仅需要化学家对目标分子结构的深刻理解以及对有机反应的熟练运用,还需要研究者具有坚軔不拔的毅力,也最能体现化学家的创造性、智慧和灵感.

摘要：构建人类腺苷受体A3亚型药效团模型和三维蛋白结构模型用于作用模式研究.以18个来源于文献具有腺苷受体A3亚型拮抗活性的化合物作为训练集,使用HypoGen方法构建药效团模型.通过同源模建和分子动力学模拟构建了人类腺苷受体A3亚型的三维蛋白模型,并利用PROCHECK方法评估该模型的合理性,对所得的结构使用分子对接程序进行作用模式分析,药效团模型和同源模建结果相互匹配较好.使用新药效团模型对MDL药物数据库(MDDR)中包含的约120000个化合物进行虚拟筛选,得到了8个候选化合物,用于进一步的生物学评价和活性测定.本工作对于人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的设计和抗哮喘药物的研发具有一定的理论指导和应用价值.

摘要：应用遗传函数分析法（GFA）和分子场分析法（MFA）对一系列二酮酸类整合酶抑制剂分别进行了二维和三维定量构效关系研究,并对随机选择的5个化合物组成的测试集进行了预测,外在预测的rpred^2值分别达到0.987和0.759,表明模型具有良好的预测能力,同时利用药效团分析的方法,验证了QSAR（quantitave structure- activity relationship）模型,并概括了疏水作用对抑制剂活性的重要影响.研究结果表明,电性描述符（Apol）对活性有重要影响,意味着抑制剂与金属离子的螯合作用,同时空间和结构因素特别是疏水作用也对活性有重要作用.利用这些规律进行了分子设计,在理论上获得了一些具有较高抑制剂活性的新的二酮酸类衍生物,并期待实验证实.

摘要：寡糖及其缀合物因其重要的生物学功能而日益受到人们的关注,由于糖链结构的复杂性与多样性,寡糖的化学合成具有很大的挑战性。为了减少合成及分离步骤,提高寡糖合成的效率,糖基化策略十分重要。"一釜合成法"由于进行多个连续的糖基化反应又不需分离中间体而具有很大优势,但传统"一釜法"在设计单糖模块时需要进行精细复杂的保护基操作和离去基调整而影响其合成效率。"预活化"寡糖合成策略不依赖于糖基供体与糖基受体的活性差异,无需复杂的保护基操作,所有偶联反应在同一条件下一釜完成,实现了寡糖的高效、快速合成。本文在简要介绍传统"一釜合成法"的基础上,对"预活化"策略的研究进展进行综述,重点介绍"预活化"策略的基本原理、发展过程及其在生物活性寡糖合成上的应用。

摘要：为寻找镇痛活性更好的化合物,以前期发现的螺环哌嗪季铵盐类化合物1为先导物,设计合成了8个未见文献报道的衍生物.通过~1H NMR,^(13)C NMR和元素分析或高分辨质谱确定了化合物的结构.利用小鼠醋酸扭体模型初步评价了它们的镇痛活性,构效关系研究表明,苯环上的羟基是关键的药效团,与开链季铵盐相比,螺环季铵盐结构对活性更有利;扩大螺环和引入取代基对活性不利.