摘要：2021年11月15日,北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室刘涛研究员团队在化学生物学领域顶级期刊Nature Chemical Biology (IF=15.0)在线发表了最新研究成果"Genetic code expanded cell-based therapy for treating diabetes in mice"。近年来,随着CAR-T细胞的成功上市,利用合成生物学设计的细胞治疗方式已显现出广阔的疾病治疗前景。

摘要：发展了一种基于分子相互识别的蛋白质分类方法,应用数据挖掘策略与统计学聚类,根据辅酶A(coenzyme-A,CoA)结合蛋白的结合模式特征数据,通过对比和分析多种分类方法对该体系的分类准确度,对这类体内重要的蛋白进行了分类方法学研究,选择了最优的两步聚类法.本研究工作设计和建立了一个分类参数,可以简洁有效地评价出各个结合特征的显著性与重要性,并以此为依据从所有特征中筛选出决定性的特征变量.研究结果所得到的CoA结合蛋白的三个分类,都具有显著的氢键与疏水结合特征;CoA可以与多个生物活性关键氨基酸残基形成氢键作用.这些相互作用的共性及分类上的差异,说明了配体与不同受体相互作用过程中结合模式上的细微差别,对于以CoA结合蛋白为靶点的选择性调控分子设计具有重要的参考意义与指导作用.

摘要：天然产物全合成一直是有机化学中的重要研究领域,经典而厚重,它历经190多年的发展仍持续不断地为现代科学的发展提供新的热点,添加新的科学内涵[1].而复杂天然产物的全合成是一项极富挑战性和艺术性的工作,不仅需要化学家对目标分子结构的深刻理解以及对有机反应的熟练运用,还需要研究者具有坚軔不拔的毅力,也最能体现化学家的创造性、智慧和灵感.

摘要：构建人类腺苷受体A3亚型药效团模型和三维蛋白结构模型用于作用模式研究.以18个来源于文献具有腺苷受体A3亚型拮抗活性的化合物作为训练集,使用HypoGen方法构建药效团模型.通过同源模建和分子动力学模拟构建了人类腺苷受体A3亚型的三维蛋白模型,并利用PROCHECK方法评估该模型的合理性,对所得的结构使用分子对接程序进行作用模式分析,药效团模型和同源模建结果相互匹配较好.使用新药效团模型对MDL药物数据库(MDDR)中包含的约120000个化合物进行虚拟筛选,得到了8个候选化合物,用于进一步的生物学评价和活性测定.本工作对于人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的设计和抗哮喘药物的研发具有一定的理论指导和应用价值.

摘要：应用遗传函数分析法（GFA）和分子场分析法（MFA）对一系列二酮酸类整合酶抑制剂分别进行了二维和三维定量构效关系研究,并对随机选择的5个化合物组成的测试集进行了预测,外在预测的rpred^2值分别达到0.987和0.759,表明模型具有良好的预测能力,同时利用药效团分析的方法,验证了QSAR（quantitave structure- activity relationship）模型,并概括了疏水作用对抑制剂活性的重要影响.研究结果表明,电性描述符（Apol）对活性有重要影响,意味着抑制剂与金属离子的螯合作用,同时空间和结构因素特别是疏水作用也对活性有重要作用.利用这些规律进行了分子设计,在理论上获得了一些具有较高抑制剂活性的新的二酮酸类衍生物,并期待实验证实.

摘要：为寻找镇痛活性更好的化合物,以前期发现的螺环哌嗪季铵盐类化合物1为先导物,设计合成了8个未见文献报道的衍生物.通过~1H NMR,^(13)C NMR和元素分析或高分辨质谱确定了化合物的结构.利用小鼠醋酸扭体模型初步评价了它们的镇痛活性,构效关系研究表明,苯环上的羟基是关键的药效团,与开链季铵盐相比,螺环季铵盐结构对活性更有利;扩大螺环和引入取代基对活性不利.

摘要：以非经典叶酸拮抗剂2,4-二氨基-6-(4-甲基苯基)乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(wm-5b)及其侧链简化产物2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶为先导化合物,选取具有抗肿瘤活性的基团,通过微波法高效合成了2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂,研究了2-位及4-位取代基对抗肿瘤活性的影响,为非经典叶酸拮抗剂的设计合成提供了更多的理论依据.目标化合物的结构均经核磁共振波谱(NMR)和质谱(MS)确证.生物活性测定结果表明,所有目标化合物均具有抗肿瘤活性,其中,6-(4-甲基苯基)乙基-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苯基)氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶(6b)对HL-60细胞的IC50=(4. 09±0. 48)μmol/L,对A549细胞的IC50=(17. 99±7. 20)μmol/L,而对HCT116细胞的IC50=(14. 52±4. 74)μmol/L;部分目标化合物具有二氢叶酸还原酶抑制活性.此外,对部分目标化合物和先导物进行了二氢叶酸还原酶晶体结构的分子对接,对活性结果和构效关系从分子水平上进行解释.

摘要：组合用药是如今新药研究的一个热点,而中药是组合用药的经典实践。该文针对中药方剂配伍及其组成药物的相关性质进行计算研究,验证并探讨所得结果在指导配伍方面的可行性。中国中医科学院中药研究所中药新药设计课题组应用中医传承辅助平台（V2.0）构建了中药成方制剂的结构化数据库,其中包含4 012组方剂配伍、2 072种药物组分、26种药物属性、381种中医疾病与316种中医证候数据。在此数据集的基础上,该文采用支持向量机（SVM）分析方剂配伍数据,对药物配伍的可行性进行了预测建模;采用层次分析法（AHP）与聚类分析药物属性在方剂配伍合理性中的影响。计算结果显示,方剂-疾病与方剂-证候2个数据集在线性SVM模型下的功效预测准确率均可达90%左右,这2个数据集在线性SVM预测模型下的宏平均值与微平均值分别为0.92,0.46。并且在经过AHP映射处理后,大部分配伍禁忌组合在聚类冰柱图中与其他用药组合在聚类过程中显示出明显差别。表明采用合适的机器学习算法可以为未来进一步阐述中药组合规律以及建立更加详细的中药-病证预测模型奠定基础,为组合用药提供一定程度上的理论指导。

摘要：泛素-蛋白酶体途径是细胞内降解蛋白质的一种主要方式,由20S蛋白酶体来完成蛋白质的降解。本文在已经报道的肽类抑制剂的基础上,设计合成了一类三肽四氮唑化合物,通过1H NMR、MS以及元素分析对化合物结构进行了表征。活性评价结果表明,有3个目标化合物(6b、6d和6h)具有较好的抑制20S蛋白酶体类胰凝乳蛋白酶的活性。分子对接研究显示,这类新型C端基肽类化合物能通过与活性位点非共价相互作用而与蛋白酶体结合。

摘要：根据叶酸代谢中蛋氨酸合成酶的作用机理和二氢叶酸还原酶抑制剂的结构特点,设计噻吩取代苯环的8-去氮杂叶酸类似物作为双靶点抑制剂.以噻吩-2-甲酸为原料,与谷氨酸二乙酯连接后经过硝化、还原、缩合、水解,得到两个目标化合物,经1H NMR,13C NMR和MS对化合物的结构进行了表征.初步生物活性结果表明,此类化合物对两种酶都有一定的抑制作用,其中一个化合物对蛋氨酸合成酶的抑制IC50为25.2μmol/L,对二氢叶酸还原酶的抑制IC50为2.3μmol/L.