摘要：针对人免疫缺陷病毒跨膜糖蛋白(HIV-1 gp41)N末端重复序列靶标设计二价融合抑制剂,以C肽为模板,通过共价交联形成类似发夹结构的相互平行的2条肽链,研究了二价C肽分子不同连接位点与不同连接臂对抗HIV融合活性的影响.细胞-细胞融合活性测试表明,与单价分子相比,所设计的基于N末端交联的C34或T20的二价分子在前体共价交联后,活性明显提升.基于C34或T20的N末端与C末端均存在发生协同效应的可能性,在C34的N末端设计中β-丙氨酸为最适连接臂,而在C末端的设计中C34C的融合活性提高最大.单价分子CβAC34经过氧化形成二硫键连接的二价分子BiCβAC34,融合活性从43.7 nmol/L提高到6.4 nmol/L,表明二价抑制剂中2条C肽链间具有良好的协同效应.本文结果表明,针对gp41靶标设计的二价融合抑制剂能够相互协同.

摘要：设计合成了含组氨酸残基碱基为胸腺嘧啶的手性肽核酸单体,咪唑氨基的最终保护基为2,4-二硝基苯基(Dnp).对文献合成方法进行了适当改进,制备了两种含丝氨酸和组氨酸残基碱基为腺嘌呤的手性肽核酸单体,以上化合物均可作为制备手性肽核酸的基本构建单元.

摘要：COX和5-LOX双重抑制剂通过同时阻断炎症介质前列腺素和白三烯的形成,产生协同的抗炎作用,可以提高疗效,同时避免COX抑制剂引发的副作用.以芳基吡咯里嗪为先导物,设计合成了2类15个5或6位芳酰基取代的7-芳基-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪衍生物进行抗炎活性研究;也可以其为模板进行结构修饰与优化,设计合成更好的COX/5-LOX双重抑制剂.同时分析了同分异构体Ⅲ和Ⅳ的波谱学性质,并确证了化合物的结构.

摘要：根据肽类组胺释放剂具有多个碱性氨基酸的结构特点,将具有羧基结构的基团引入促性腺激素释放激素(GnRH)的不同位置,合成了一系列新的GnRH类似物,并进行了大鼠体内抑制睾酮释放的生物活性评价及大鼠腹腔肥大细胞中的促组胺释放副作用评价.结果表明,某些带有酸性基团的GnRH类似物不仅组胺释放副作用大大降低,而且保留了原有的生物活性.该结果为研发具有低组胺释放副作用的安全型GnRH拮抗剂药物提供了新的构效关系信息.

摘要：以促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)为靶向配体,以紫杉醇为抗癌因子,分别以硫醚键和二硫键为连接臂,设计合成了2个靶向抗肿瘤缀合物.研究了缀合物的肿瘤细胞增殖抑制活性和GnRH受体结合活性,结果表明,2个缀合物均具有较强的抗肿瘤活性和GnRH受体亲和力;另外,血浆稳定性实验结果显示,以硫醚键偶联的缀合物1在血浆中孵育24 h,原型保留仍在50%以上,具有较高的稳定性.

摘要：BACE1(β-Site APP cleaving enzyme 1,β-secretase 1,Asp2,memapsin 2)抑制剂可能成为防治老年痴呆症的突破口之一,KMI-008是羟甲羰基(Hydroxymethylcarbonyl,HMC)类BACE1抑制剂中的先导化合物,其核心结构Pns(Phenylnorstatine)与BACE1的催化中心通过氢键和疏水作用,模拟了酶与底物形成的四面体过渡态,从而抑制BACE1.为寻找新结构的BACE1抑制剂,本研究以KMI-008为先导化合物,分别或同时引入4-羟基或氨基取代的脯氨酸及苯丙氨酸,筛选功能基的优势构象使其与酶形成氢键,并模拟Pns的疏水作用,进而模拟BACE1与底物形成的四面体过渡态,寻找新的核心结构.设计并合成了19条肽序列,用时间分辨荧光法测定目标肽体外对BACE1的抑制作用.所合成化合物对BACE1有一定的抑制作用,其中两个化合物LK-MX-41和LK-MX-42与先导化合物的活性相近,其核心结构由L-Phe-D-Pro组成,可以模拟BACE1的催化中心与底物相互作用的过渡态;含有该结构的肽序列,有望成为研究肽类BACE1抑制剂的另一途径.应用Autodock 4将所合成化合物与BACE1进行对接,结合体外活性测试结果,对构效关系进行了初步探讨.先导化合物及目标肽用固相法合成,经RP-HPLC测定纯度,ESI-MS确定分子量.

摘要：胆结石是常见多发病,但临床缺乏有效的治疗药物.饱和脂肪酸与胆酸的缀合物能有效预防胆固醇结晶、溶解体内胆固醇结石.以胆酸或熊去氧胆酸24位羧基为连接位点,以氨基酸为连接子,通过酰胺键将载体与具有溶石活性的饱和脂肪酸偶联,设计合成了一系列新型脂肪酸胆酸缀合物,其结构经元素分析,IR,1H NMR和MS光谱分析确证.通过测定化合物对模型胆汁溶液胆固醇结晶及模型小鼠胆结石的溶解活性,研究了其体内外溶石活性.

摘要：通过在细胞生长抑制剂Dolastatin15(D15)的N端引入含环胺基的非天然氨基酸1～3,赋予其构象限制和疏水性,设计合成了21个结构类似物,并进行了体外抑制肿瘤细胞生长的活性评价.结果表明,部分化合物显示出较好的抑制肿瘤细胞生长活性,同时探讨了初步的构效关系.

摘要：基质金属蛋白酶(MMPs)是一族Zn2+依赖的蛋白水解酶.该族酶的过度表达与多种病理过程密切相关,因此其抑制剂可用于这些疾病的治疗.本文设计合成了15个α-卤代丁二酰氧肟酸类新型基质金属蛋白酶抑制剂,经核磁共振氢谱和质谱进行了结构表征,并以伊洛马司他(Ilomastat)为阳性对照,分别测定了它们对基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的体外抑制活性.结果显示,4个化合物对MMP-2的抑制活性与阳性对照相当;5个化合物对MMP-9的抑制活性与对照药相当.

摘要：新型肝靶向一氧化氮释放药物对许多肝脏疾病具有较好的治疗作用.以胆酸和熊去氧胆酸作为药物的载体,以氨基酸作为联接子,以氨基酸的α羧基模拟胆酸或熊去氧胆酸分子24位羧基的负电性,最大限度地保持胆酸或熊去氧胆酸的结构特征,通过酰胺键将载体与一氧化氮供体硝酸酯偶联,设计并合成了一系列新型肝靶向一氧化氮释放偶合物,其结构经元素分析,IR,1H NMR和MS光谱分析确证.利用四氯化碳及对乙酰氨基酚所致小鼠急性肝损伤模型研究化合物对小鼠急性肝损伤的修复作用.