摘要：目的:探究突触后密度蛋白95(PSD95)-神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)解耦联剂ZL006(1)的构效关系,探明其解偶联机制。方法:以前期研究发现的PSD95-nNOS解耦联剂ZL006(1)为先导化合物,通过对其亲脂端、连接臂和水杨酸结构3部分进行修饰,设计合成了4个系列共21个ZL006衍生物,其结构均经^(1)H NMR、^(13)C NMR和ESI-MS确认。采用LDH实验测试目标化合物对谷氨酸诱导损伤的人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)的保护作用,以CCK-8染色法测试了目标化合物的细胞毒性。结果:大部分化合物对细胞具有保护活性,其中化合物5e和27a与阳性对照化合物ZL006的神经保护活性相当(10μmol/L时51.24%、48.42%),化合物23表现出优于ZL006的细胞保护活性(10μmol/L时54.34%,1μmol/L时29.58%),并表现出较低的细胞毒性(25μmol/L时2.85%)。结论:研究丰富了PSD95-nNOS解耦联剂的结构类型,并对其应用于神经保护提供了借鉴。