摘要：以ALK5抑制剂LY-3200882作为先导化合物,利用生物电子等排和构象限制等药物设计策略,结合分子对接技术,设计并合成了10个结构新颖的化合物,其结构经1H NMR、HR-MS表征。体外活性筛选结果显示,大多数化合物具有良好的激酶抑制活性。其中,化合物B4表现出显著优于LY-3200882的ALK5抑制活性(IC50=1.4 nmol/L vs 41.1 nmol/L),同时对NIH3T3细胞中TGFβ-ALK5-SMAD2/3信号通路具有良好的抑制活性(IC50=14.2 nmol/L)。进一步研究表明,化合物B4的药代动力学性质良好,口服暴露量及生物利用度满足成药性要求,值得进一步开发。

摘要：非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是最常见的慢性肝病,当前未见有效疗法。凋亡信号调节激酶-1(apoptosis signal regulating kinases 1,ASK-1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinases,MAPKKKs)家族成员之一,当机体受到细胞内活性氧簇应激、内质网应激、钙内流和细胞外炎症等信号刺激时,ASK-1激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinasec,JNK)和p38 MAPK通路,从而促进细胞增殖、分化、凋亡以及炎症因子的产生,诱发NASH、纤维化等疾病,因此可通过抑制ASK-1的活性来治疗NASH。本文对当前NASH的治疗手段、ASK-1结构和作用机制以及近年ASK-1抑制剂治疗NASH的研究进展进行综述,旨在为该类抑制剂的设计与开发提供参考。

摘要：目的:通过对盐酸普拉克索片处方工艺研究的介绍,以期为国内企业研发该品种时提供有益的参考。方法:以淀粉、甘露醇为填充剂,以聚维酮K30为黏合剂,以微粉硅胶为助流剂,以硬脂酸镁为润滑剂,采用L9(34)正交设计优化各辅料的用量,以溶出度、含量均匀度为指标,进行本品的处方优化。结果:淀粉与甘露醇的用量为1∶1,润湿剂为50%的乙醇溶液,黏合剂为10%的聚维酮K30,助流剂为1%的微粉硅胶,润滑剂为1%的硬脂酸镁,制备的片剂含量均匀度最佳,溶出度最接近原研处方。结论:制备的盐酸普拉克索片剂外观光洁,含量均匀度好,药物溶出行为达到了预期的目的。

摘要：蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是人体中重要的II型甲基转移酶,可以催化多种组蛋白及非组蛋白的对称性双甲基化,并在多种肿瘤中高表达,是一种潜在的治疗癌症的新靶点。本文根据已报道的EPZ015666与PRMT5复合物晶型,并分析其相互作用模式,开展对GSK3326595(原为EPZ015938)的结构改造,使用构象限制原理设计合成了16个化合物,经过生物学评价发现化合物B8和C系列6个化合物均具备与GSK3326595相当的PRMT5抑制活性。Caco-2细胞透膜性实验表明化合物C3、C4的透膜性较差,可能是细胞抗增殖活性较差的一个原因,为下一步结构设计提供思路。

摘要：高变异性药物(HVD)的生物等效性(BE)研究是历年来各国药监部门重点关注的内容。HVD由于其个体内变异大、生物不等效性风险较高,是药学研究者们一直困扰的难题。本文针对欧洲、美国、中国的药品监督管理机构在有关高变异性药物的技术指导原则,从试验设计和数据分析方面进行了对比分析;并对比了各国监管机构推荐对高变异药物的生物等效性试验在设计方面的相似和差异点,以期为高变异药物生物等效性的研究起到一定的借鉴意义。

摘要：目的优选苦柏止痒擦剂的提取工艺条件。方法以黄柏中盐酸小檗碱的提取量和全方药材提取的固形物得率的综合评分为考察指标,采用L9(34)正交实验设计进行优选。结果优选的最佳提取工艺为:以渗漉法进行提取,6倍量75%乙醇,浸润6 h,调节渗漉速度3 m L/(min·kg)。经3次验证实验盐酸小檗碱含量和固形物得率平均值分别为2.12 mg/m L和7.35%。结论优选的提取工艺稳定,合理可行,提取率高。

摘要：目的评价左奥硝唑氯化钠注射液治疗口腔厌氧菌感染的安全性及疗效。方法采用多中心、随机、双盲、平行对照临床试验设计。试验样本共计132例,其中66例对照组,66例试验组。对照组静脉滴注奥硝唑氯化钠注射液,试验组静脉滴注左奥硝唑氯化钠注射液,给药剂量均为0.5 g,每日2次,3~5 d为一疗程。比较两组患者用药后的临床疗效、细菌学疗效、综合疗效和不良反应发生率。结果疗程结束时,试验组临床治愈率为95.45%（63/66）,对照组为93.94%（62/66）,两组比较差异无统计学意义（P〉0.05）;试验组厌氧菌细菌清除率为95.45%（21/22）,对照组为96.00%（24/25）,两组比较差异无统计学意义（P〉0.05）;综合疗效试验组痊愈率为95.45%（21/22）,对照组痊愈率为92.00%（23/25）,两组比较差异无统计学意义（P〉0.05）;试验组不良反应发生率为0（0/66）,对照组为15.15%（10/66）,两组比较差异有统计学意义（P〈0.05）。结论左奥硝唑氯化钠注射液治疗厌氧菌性口腔感染疗效确切,安全性明显优于奥硝唑氯化钠注射液,有较高的临床应用价值。