摘要：目的比较空腹和餐后给药条件下格列美脲片在健康成年人群中的生物等效性及安全性。方法采用单中心、随机、开放、双周期、自身交叉的试验设计,空腹/餐后条件下分别入组36例/36例受试者,随机单次口服受试制剂和参比制剂1 mg,采用LC-MS/MS法测定健康受试者血浆中格列美脲的药物浓度,采用WinNonlin软件进行药代动力学参数的计算,进行生物等效性评价。结果受试者空腹单剂量口服受试制剂和参比制剂后,格列美脲的主要药代动力学参数C分别为(67.36±30.64)和(63.72±20.92)ng·mL^(-1);AUC_(0-t)分别为(489.57±240.61)和(459.75±163.48)h·ng·mL^(-1);AUC_(0-∞)分别为(500.84±253.25)和(471.48±168.08)h·ng·mL^(-1);T_(max)分别为6.50(1~14)和6.00(1.57~11)h。餐后单剂量口服受试制剂和参比制剂后,格列美脲的主要药代动力学参数C_(max)分别为(77.42±22.10)和(83.44±30.34)ng·mL^(-1);AUC_(0-t)分别为(572.41±185.30)和(537.30±198.05)h·ng·mL^(-1);AUC_(0-∞)分别为(590.93±194.87)和(543.66±199.97)h·ng·mL^(-1);T_(max)分别为2.5(1.5~11)和2.75(1.5~11)h。C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)的几何均值比的90%CI均落在80.00%~125.00%,表明格列美脲片受试制剂和参比制剂在空腹状态和餐后给药时均具有生物等效性。结论2种格列美脲片在中国健康成人受试者中具有生物等效性,且安全性良好。

摘要：生物制药不同于中药、化药,生产制造过程复杂,且对生产环境要求较高。生物制药流程包括上游细胞培养和下游分离纯化,生产工序较多,参数控制要求也比较高。各生产工序紧密衔接,对环境洁净程度、人流物流控制、交叉污染控制等要求差异大,因此生产车间需详细分区,各功能区紧密衔接又严格隔离。该文将针对上述要求,探讨一种新的生物药生产区设计方案,以求较好的解决上述问题。该方法从生物制药现状、生物制药车间洁净度、人流物流控制、生产区结构设计等方面论述了生物制药生产车间设计中的核心问题。结合目前传统生物制药生产车间结构设计特点,探讨了一种新的生物制药生产区结构设计的方案。本设计方案可以减少洁净区面积、降低洁净区运行能耗,减少交叉污染风险,同时又利于设备日常维护检修、车间参观视察工作。该文讨论的方法可为未来生物药生产车间设计提供一种新的思路。

摘要：目的制备酒石酸美托洛尔缓释微丸并考察其在Beagle犬体内生物利用度。方法离心造粒法制备酒石酸美托洛尔载药丸芯,以圆整度、粒度分布和收率、脆碎度和流动性为指标,采用正交设计法优化丸芯的处方,以苏丽丝水分散体包衣制备缓释微丸。结果最佳处方工艺为载药量90%、黏合剂用量40 mL·100 g-1、滚圆速率30 Hz;包衣增重12%,老化条件为60℃、2 h。结论制备酒石酸美托洛尔缓释微丸,与市售制剂相比在犬体内具有生物等效性。

摘要：该文采用Box-Behnken设计结合通量衰减技术,探索热毒宁注射液醇沉中间体的纳滤分离规律,明确高浓度乙醇溶液环境的纳滤分离适用性。结果表明,建立的纳滤分离数学模型成立,可以用于分析考察因素与成分分离行为的内在关系。其中,纳滤膜相对截留分子质量、pH对绿原酸、3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸、4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸的分离行为影响分别符合孔径筛分和电荷效应原理,跨膜压力差带来的浓差极化效应降低成分截留率,乙醇引起膜面溶胀导致膜通量衰减、有效分离孔径下降,其中绿原酸和4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸对pH和乙醇浓度的敏感度强于3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸。成分结构与纳滤分离因素存在一定相关性,且分离规律是电荷效应、孔径筛分、浓差极化、孔道位阻等多种效应综合的结果。

摘要：中国近年来,大量的资源被投入到抗肿瘤临床试验,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)陆续地颁布了多个针对肿瘤治疗领域的技术指导原则,旨在进一步规范国内肿瘤临床试验的开展和注册要求。数据是临床试验的基石,临床试验的结论非常依赖数据的完整与质量。本文根据肿瘤治疗领域试验的特点,结合临床数据交换标准协会(CDISC)建立的临床数据标准与已颁布的重要指导原则,介绍了针对肿瘤临床试验数据管理的一般考虑,旨在强调规范的采集数据,及时监测数据问题,以确保数据质量和研究结论的可靠。本文从复杂研究设计对病例报告表(CRF)的影响,遵循临床数据获取协调标准(CDASH)设计CRF,科学制定数据核查计划,滚动递交与数据截断等方面进行探讨。

摘要：恶性肿瘤的主动特异性免疫治疗是针对肿瘤细胞相关的抗原靶点,设计使机体产生特异性免疫,从而定向杀灭肿瘤细胞的方法。成肾细胞瘤1(nephroblastoma or Wilm's tumor 1,WT1)是2009年美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)评估所得的最佳恶性肿瘤抗原。目前,国际上已有多个以WT1为靶点的恶性肿瘤的主动特异性免疫治疗项目进入了临床转化研究阶段,主要包括多肽疫苗、DC疫苗和T细胞产品三类,其中galinpepimut-S、WT4869、Vaccell等疫苗均能使恶性肿瘤患者的总生存期大大延长,同时安全性良好。因此以WT1为靶点的恶性肿瘤的主动特异性免疫治疗是恶性肿瘤治疗的一个有前景的发展方向。本文从WT1多肽疫苗、DC疫苗及T细胞产品三个方面介绍近年来国内外临床转化研究的进展。

摘要：通过DOE(Design of experiment)的方法研究干扰素α-2a(IFNα-2a)蛋白的复性条件,以获得适宜的工业生产条件。以包涵体(Inclusion body,IB)形式在大肠杆菌体内表达的干扰素α-2a蛋白,经过变性、复性后折叠形成天然结构的活性蛋白。通过稀释复性的方法,并对复性液的pH、精氨酸浓度及复性时间进行DOE设计和考察,获得了上述复性参数的工艺范围:复性时间50~60 h,pH(9.9±0.1),精氨酸浓度0.3~0.5 mol/L。复性率为35%~42%,19 min杂质(峰后)小于15%。最终结果表明,精氨酸能有效抑制复性过程中蛋白质的聚集,提高干扰素α-2a折叠效率;从而提高产品收率及该产品的经济效益;pH值的合理选择和复性时间的有效延长可降低19 min杂质含量,进而降低纯化成本。

摘要：亲和层析作为单克隆抗体分离纯化的关键步骤,其工艺设计对生产效率和成本具有重要影响。对比批次层析和连续流层析两种工艺模式,以期提高亲和层析填料的使用效率,降低生产成本。采用GE公司KTA PCC设备,对比考察两款亲和层析介质在批次层析及连续流层析两种生产模式下产品的关键质量属性,如聚合物、降解物、电荷异构体、工艺杂质残留等,以及关键工艺属性,如回收率、生产效率、填料量等。连续流层析工艺稳定,纯化回收率与批次层析接近。此外,尽管多根层析柱串联上样,洗脱中间体产品关键质量属性无明显差异,但生产效率明显提高,填料用量显著减少。与批次层析工艺相比,连续流层析可显著减少亲和填料的用量,减少缓冲液的消耗,显著提高生产效率,降低生产成本。

摘要：目的采用冷冻干燥法制备注射用醋酸地加瑞克,并对制备工艺进行优化。方法以配液温度、pH值(醋酸水平)、药液残氧量和光照强度为考察因素,以光密度为评价指标,正交实验优化工艺,并对优化后的工艺进行验证。结果注射用醋酸地加瑞克的最佳工艺为:配液温度为(10±2)℃,药液pH值为3.5,配制过程充氮保护,配制及灌装过程应避光。优化后的工艺所得冻干制剂光密度为0.020 AU。本品于40℃、RH 75%(加速试验)条件下放置3个月,光密度、醋酸含量、黏度和含量均无明显变化,且与原研制剂一致。结论优化后的注射用醋酸地加瑞克工艺具有很好的耐用性、可行性及可控性,为冻干制剂的生产工艺的研究提供了实验参考。

摘要：蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是人体中重要的II型甲基转移酶,可以催化多种组蛋白及非组蛋白的对称性双甲基化,并在多种肿瘤中高表达,是一种潜在的治疗癌症的新靶点。本文根据已报道的EPZ015666与PRMT5复合物晶型,并分析其相互作用模式,开展对GSK3326595(原为EPZ015938)的结构改造,使用构象限制原理设计合成了16个化合物,经过生物学评价发现化合物B8和C系列6个化合物均具备与GSK3326595相当的PRMT5抑制活性。Caco-2细胞透膜性实验表明化合物C3、C4的透膜性较差,可能是细胞抗增殖活性较差的一个原因,为下一步结构设计提供思路。