摘要：目的:分析针对2×2析因设计的临床试验不同研究目标及其样本量的估计方法。方法:析因设计的临床试验可以设定5种研究目标,分析了针对各研究目标的样本量估计方法。选择一项2×2析因设计的临床试验实例,利用其假设、参数设定和数据结果,报告针对不同研究目标的样本量估计方法和估算结果。结果:临床试验析因设计针对不同的研究目标和分析策略(析因分析法、多臂分析法、Bonferroni校正法、三步分析法、Hochberg法、Hommel法),选择样本量估计方法。实例应用分析结果说明,如果在析因设计中仅以主效应推断为研究目标估计的样本量,不适用于其他研究目标,需要采用相适应的样本量估计方法,否则会存在把握度不足的问题。结论:对于析因设计,应结合研究目标选择适合的样本量估计方法。

摘要：中美韩健康与营养调查数据库均是针对本国国民健康与营养监测而形成的数据库,近年已成为数据挖掘的重要公共资源。本文对比分析了中美韩3个国家健康与营养调查数据库的建设现状、历史追溯、抽样方法和调查内容,其主要区别在于研究设计的类型不同,我国采用的是队列研究,而美国和韩国均为系列横断面调查。随后对基于数据库发表文献的数量和研究热点进行可视化分析,发现美国的发文量上升趋势更为突出,且3个数据库的研究热点与健康、营养调查主题一致。最后对数据库建设和应用情况进行了讨论,并提出建议,期望为研究者开展相关研究提供路径,更好地促进科学证据产出。

摘要：目的在大样本条件下,比较成组序贯设计中基于实际信息量的不同临界值校正方法之间的差异。方法基于O′Brien-Fleming(OBF)法和指数损耗函数法,通过设定不同的参数以及匹配条件,比较线性插值校正法、OBF损耗函数校正法、指数损耗函数校正法之间的I类错误α和功效Power的差别。结果当设计方法为OBF法和指数损耗函数法(ρ=2)时,与之相匹配的OBF损耗函数校正法、指数损耗函数校正法(ρ=2)以及线性插值校正法均能将I类错误控制在0.05,功效Power控制在0.9;当设计方法为指数损耗函数法(ρ=1或ρ=3)时,与设计方法不匹配的校正方法仍可将I类错误维持在0.05左右,但功效Power明显偏离0.9。结论在进行成组序贯期中分析时,线性插值校正法作为通用方法能够适用于各类设计,损耗函数校正法只适用于已知损耗函数形式的设计。

摘要：目的 在P值合并法中,本文对三阶段适应性样本量调整(sample-size re-estimation, SSR)进行权重优化并基于有效终止概率(efficacy stopping probability, ESP)选择最优的设计方案。方法 以两样本均数比较的优效性检验为分析目的,在三阶段SSR下,采用基于P值之和的方法,通过设定不同的样本量分配权重、每阶段的有效终止概率、设计参数及对应低估的实际模拟参数,计算得到在不同ESP组合下的最优样本量分配权重及相应的最大功效和平均样本量(average sample number, ASN)。结果 SSR在不同的第二阶段有效终止概率(ESP_(2))下存在不同的最大功效;设定第一阶段有效终止概率(ESP1)为0.10,无论原设计及实际模拟参数为多少,ESP_(2)在0.15~0.45的范围内均能获得较好且相近的最大功效,并随着ESP_(2)的增大,相应的ASN先递减而后趋于平稳或平稳上升,其中最优设计的ESP1、ESP_(2)和ESP3分别为0.10、0.45和0.35;在ESP1设定为0.1和0.2条件下,最大功效的变化范围不同,前者最大功效的极差为1.8%,后者为5.7%。结论 三阶段适应性样本量调整在ESP1不确定的情况下,为了降低ESP_(2)的选择对试验功效的影响,建议设定较小的ESP1;当确定ESP1后,可根据实际数据模拟得到较优的ESP_(2),使设计能获得较好的功效和适宜的ASN。

摘要：目的针对适应性设计下的Adaptive Elastic Net与加速失效时间模型亚组识别方法进行更多适用条件下的研究,以获得该方法最佳应用效果所对应的参数。方法基于前期所提出的亚组识别方法,进一步探讨协变量间相关性、二阶段显著性水准([α1]和[α2])、协变量与样本量比例对该方法的影响。通过模拟研究,探讨含/不含协变量主效应的惩罚模型在不同情形下的亚组识别效果。结果协变量间的相关性r=0、0.3、0.5时,检验效能(power)表现稳定;在二阶段自适应设计中,当[α1]和[α2]分别为0.035和0.015时,模型的power最高;固定样本量n的情况下,power随着待选协变量个数与n比例的上升而下降,比例升到1之后power呈现平稳趋势;对于不同生存时间的参数分布,单变量模型表现出不同的模式,而惩罚AFT模型相对稳定。结论协变量间的相关性不影响检验power;(0.035,0.015)可作为自适应设计显著性水准的参考设置;获益亚组与非获益亚组间的治疗效果差异较小时,含协变量主效应的惩罚性AFT模型(Penalized,Eq_in)优于不含协变量主效应的单变量AFT模型(Univariate,Eq_ex);当协变量数量与样本量的比值小于1时,“Univariate,Eq_ex”的power更高;否则,“Penalized,Eq_in”的效果会更好;生存数据的参数分布对单变量模型的影响较大,但对惩罚模型的影响较小。

摘要：目的探究非平衡设计下在单因素方差分析和Kruskal-Wallis H检验中各组样本量与检验效能的关系。方法通过SAS程序估计出两种方法在给定参数下所需的样本量,利用蒙特卡罗模拟,分别研究总样本量固定及不固定时,组间样本量比值对检验效能的影响。结果单因素方差分析中,总样本量固定时,增加均方误较大组的样本量可使检验效能提高,组间样本量差异过大会导致检验效能降低;总样本量不固定时,所增加样本量组的均方误越大,其检验效能增幅越高。Kruskal-Wallis H检验中,总样本量固定时,即便在组间样本量差异较大情况下,增加均方误较大组的样本量仍可提高检验效能;总样本量不固定时,结果与单因素方差分析类似,且其增幅与总样本量固定时增加均方误较大组的样本量近似。结论检验效能与组间样本量比值的关系受均方误的影响,增加均方误较大组的样本量能够提高检验效能;对于Kruskal-Wallis H检验,相较于增加总样本量,通过仅增加均方误较大组的样本量亦能获得较高检验效能,且更具有成本优势。

摘要：目的使用内部预试验解决成组序贯设计中方差未知时样本量估计的问题,同时得出内部预试验适宜的样本量。方法以两样本均数比较的优效性检验为分析目的,利用损耗函数法在拒绝型成组序贯设计下,通过设定不同的内部预试验样本量、方差真实值和方差估计值,计算方差重估法的Ι类错误、功效Power和平均样本量。结果方差估计正确时,方差重估法能控制Ι类错误,功效和平均样本量随着内部预试验样本量n 0的增加而增加,当n 0≥20时能获得较好的功效和适宜的平均样本量;方差估计错误时,方差重估法同样能控制Ι类错误且不会出现传统成组序贯设计中功效过高或过低的情况,当标准差估计值s为10,标准差真实值σ分别为6、8、12和14时,该方法的功效分别为0.895、0.886、0.887和0.887。结论方差重估法能有效解决成组序贯设计中方差未知的问题,避免了方差错误估计时导致的功效异常。

摘要：目的在临床配对设计试验中,利用定量指标变化值(干预前后差值)进行两组比较时,其样本量的准确估计需要依据两组变化值的均数和标准差。如果参数假设源于外部数据的话,通常会缺少变化值的标准差信息。本研究旨在探索配对设计中缺乏差值标准差情况下的样本量估计策略。方法两组变化值的均数可直接从干预前均数与干预后均数相减得到。经理论推导,假设两组方差齐性,变化值的标准差可利用干预前后的相关系数与原数据共同标准差求得。结果在配对设计中缺少变化值的标准差的情况下,如何准确估计样本量实质上是一个如何准确估计干预前后测量值的相关系数的问题。如果相关系数高估,则导致检验效能偏低,即样本量相对不足;如果相关系数低估,则导致检验效能升高,使得样本量过大而造成浪费。结论缺乏差值标准差的配对设计在进行样本量估计时应借助相关程度来提高样本量估计的有效性。

摘要：目的比较随机缩减法中条件功效和不同先验分布下的预测功效两类指标的优劣。方法以试验组和对照组的两样本均数比较的统计优效性检验为分析目的,在拒绝型O’Brien&Fleming(OBF法)成组序贯设计的条件下,通过设定不同SCP的拒绝阈值γ,在每个期中分析阶段计算CP及不同先验下的PP,并计算各指标相应的Ⅰ类错误、检验功效Power、平均样本量以及平均阶段数。结果当SCP终止条件为γ=0.80,无信息先验PP的Ⅰ类错误能稳定在0.05处左右,而CP和enthusiastic先验PP的Ⅰ类错误则出现明显膨胀;当SCP终止阈值为0.85和0.90,能明显抑制CP和不同先验下的PP的Ⅰ类错误的膨胀;当五阶段OBF功效设定在90%及SCP终止阈值为0.80的条件下,CP、无信息先验PP以及enthusiastic先验PP功效分别为87.6%、84%和86.5%。结论在期中分析次数较多的OBF成组序贯设计条件下,无信息先验PP效果优于CP;在阳性研究中,SCP能大幅减少成组序贯试验所需的期望样本量和期望阶段数。随着SCP终止阈值的增大以及期中分析次数的减少,CP和不同先验PP的功效均会出现明显的下降,而CP和不同先验PP的Ⅰ类错误的膨胀则会被抑制。随机缩减法相关指标对于临床试验有效性监测具有较高的参考价值。

摘要：目的针对临床试验中的生存数据,基于加速失效时间模型提出一种亚组识别方法。方法将Adaptive Elastic Net应用于加速失效时间模型(称为惩罚模型),通过检验协变量与治疗组别的交互项来识别亚组相关协变量。采用基于极大似然的change-point算法寻找预测计分的截断点以对患者进行亚组分类。采用二阶段适应性设计,以评价治疗效果是否存在于所识别的获益亚组人群中。对比四种模型(含协变量主效应的惩罚模型、单变量模型,以及不含协变量主效应的惩罚模型、单变量模型)的亚组识别效果。结果模拟结果显示,在样本量较小、删失率较高、获益亚组占比较小以及样本量不超过协变量个数的情况下,含协变量主效应的惩罚模型在获益亚组的识别上有明显的优势;而其他情况下,则是不含主效应的单变量模型较优。在二阶段适应性设计中,这两种模型进行亚组识别的Ⅰ类错误均控制在0.05左右;当潜在获益亚组时,相比于传统设计,适应性设计很大程度上提高了检验效能。结论含协变量主效应的惩罚模型适用于生存数据的亚组识别;相比于传统设计,二阶段适应性设计更适用于潜在获益亚组的疗效评价。