摘要：目的:非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病率甚高,至今无有效防治药物上市。单一因素动物模型不利于阐述其发病机理及药物疗效评价。采用正交设计探讨四环素、地塞米松以及高脂乳剂的相互作用,以复制出具有多因素特点的NASH动物模型。方法:采用三因子两水平析因设计,以血液生化、肝脏脂质指标以及肝脏组织病理检查考察地塞米松40 mg/kg、四环素40 mg/kg、含丙基硫氧嘧啶和脱氧胆酸钠的高脂乳剂(硫氧胆酸乳)10 mL/kg在小鼠NASH形成过程中的交互作用,以建立的NASH最佳小鼠模型,进一步阐述其形成的内在机制。结果:地塞米松、硫氧胆酸乳单独使用,地塞米松与四环素联用,地塞米松与硫氧胆酸乳联用,四环素与硫氧胆酸乳联用,地塞米松、四环素及硫氧胆酸乳三者合用,均可产生NASH样改变。地塞米松40 mg/kg可引起小鼠肝脏功能受损,血清及肝脏中的TG含量升高,肝脏指数增加,肝组织NASH样改变明显,但血清以及肝脏TC含量无明显变化,体质量明显降低(P<0.05或P<0.01);硫氧胆酸乳可以引起小鼠血清ALT、AST活力及TC含量升高,肝脏TC含量明显升高,肝脏组织发生坏死及空泡样改变,其体质量降低,血清及肝脏TG含量均明显降低(P<0.05或P<0.01);地塞米松与硫氧胆酸乳联用时,其作用表现出明显的互补及相加的作用,主要表现为小鼠血清肝功能指标显著异常,血清及肝脏TC和TG含量均明显升高,肝脏湿质量、指数以及肝脏病理评分均明显升高(P<0.05或P<0.01)。结论:地塞米松与硫氧胆酸乳即可形成代表性比较强的NASH动物模型,提示NASH发病机制复杂,单纯从某一靶点出发难以对NASH的防治取得突破性进展;其次,临床上应根据患者肝功能的状态选择不同作用机理的降血脂药物,以避免药物性NASH的发生、发展。

摘要：目的:抗结核药物所致肝损伤机理不明,成为临床治疗结核病的主要障碍。方法:采用四因子2水平L_(16)(2^(15))正交设计,灌胃利福平(RIF)0.3 g/kg、异烟肼(INH)0.15 g/kg、吡嗪酰胺(PZA)0.63 g/kg以及乙胺丁醇(EMB)0.38 g/kg单一成分或组合物,1次/d,连续1 w后取血清测定相关生化指标,同时计算其肝脏指数。结果:利福平0.3 g/kg在升高小鼠血清ALT、AST、TBil、DBil、TBA含量或活力、HDL/VLDL比值、肝指数和降低血清TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDL含量等指标发挥着主要作用;异烟肼0.15 g/kg则在降低小鼠血清ALT、AST、TBA、TG、HDL-C、LDL-C活力或含量,升高TBil、DBil含量以及肝指数等指标中发挥着重要作用;吡嗪酰胺0.63 g/kg则在调节小鼠血脂含量以及肝指数中发挥着重要作用;乙胺丁醇0.38 g/kg则仅在调节小鼠血清HDL含量中发挥重要作用。利福平0.3 g/kg和异烟肼0.15 g/kg联用时,两者在多个指标上均表现出明显的交互作用,包括肝功能、血脂水平。利福平0.3 g/kg和吡嗪酰胺0.63 g/kg联用时,主要在血清脂质表现出明显的交互作用。异烟肼0.15 g/kg和吡嗪酰胺0.63 g/kg联用时在调节小鼠血清脂质及肝脏指数等指标上发生明显的交互作用。异烟肼0.15 g/kg与乙胺丁醇0.38 g/kg联用则在调节小鼠血清DBil水平上发挥交互作用;利福平0.3 g/kg与乙胺丁醇0.38 g/kg联用,吡嗪酰胺0.63 g/kg与乙胺丁醇0.38 g/kg联用则无明显交互作用;利福平0.3 g/kg+异烟肼0.15 g/kg+吡嗪酰胺0.63 g/kg三者联用主要在调节小鼠血清脂质以及肝脏指数表现出明显的交互作用;利福平0.3 g/kg+异烟肼0.15 g/kg+乙胺丁醇0.38 g/kg三者联用主要在调节小鼠肝功能以及血脂部分指标上表现出明显的交互作用;异烟肼0.15 g/kg+吡嗪酰胺0.63 g/kg+乙胺丁醇0.38 g/kg则在调节小鼠血脂部分指标上表现出明显的交互作用,而利福平0.3 g/kg+吡嗪酰胺0.63 g/kg+乙胺丁醇0.38 g/kg联用以及四药联用均无明显的交互作用。结论:利福平0.3 g/kg、异烟肼0.15 g/kg、吡嗪酰胺0.63 g/kg以及乙胺丁醇0.38 g/kg之间组合使用,可显著改善部分药物所致肝功能及血脂异常指标,其内在机制还有待进一步阐明。在临床选择监测肝损伤指标时应注意排除干扰因素,以免漏诊。