摘要：卡维地洛作为肾上腺素β受体阻滞药,对α1和β受体均有阻断作用,在临床上已广泛应用于高血压、心力衰竭、心律失常等心血管疾病。近年来,在预防动脉粥样硬化、保护不同并发症患者的心脏功能、改善糖尿病患者血糖调节能力、防治乳腺癌和抗阿尔茨海默病等方面进行了多项卡维地洛的临床研究。此外,随着对G蛋白偶联受体(GPCR)的深入研究,发现卡维地洛存在独特的偏向β-抑制蛋白的GPCR信号传导,高选择性作用于靶细胞,可减少药物不良反应的发生。

摘要：目的设计并合成具有1,2,3-三氮唑及苯磺酰胺结构的新型N-取代-β-D-葡萄糖胺化合物,评估其在体外对人碳酸酐酶Ⅸ(CAⅨ)的抑制活性以及对HCT116肿瘤细胞的增殖抑制活性。方法运用基于片段的药物设计策略并结合计算机辅助药物设计,将取代的磺酰基引入氨基葡糖胺的2位氨基,构建三氮唑基团作为连接臂与磺酰胺基团相连,以期增加化合物的选择性并减少不良反应。此外,通过计算得到的LogP(cLogP)值预测化合物的亲水性。基于拓扑极性表面积(TPSA)表征膜通透性,预测化合物对膜相关CAⅨ的选择性。结果与结论共合成了17个目标化合物,其结构均经MS、^(1)H-NMR、^(13)C-NMR谱确证。体外活性测试结果表明,化合物14b(IC_(50)=18.69μmol·L^(-1))和14c(IC_(50)=21.25μmol·L^(-1))对HCT116细胞的抑制活性最好。

摘要：目的设计并合成哌嗪酰化和哌嗪磺酰化hederacolchiside A1衍生物,测试其对肿瘤细胞的抗增殖活性。方法采用半合成策略,在hederacolchiside A1的C-28位上引入磺酰化或甲酰化的哌嗪基团,同时在磺酰基和甲酰基上引入空间位阻大的芳香基团进行进一步结构修饰,得到两个系列的目标化合物(4a~4k和5a~5k)。以苯甲酰化和乙酰化的hederacolchiside A1为起始原料,经亲电取代、亲核取代反应得到含哌嗪基团的关键中间体,该中间体与含不同取代基的苯磺酰氯进行缩合反应得到目标化合物4a~4k;与含不同取代基的苯甲酰氯进行缩合反应得到目标化合物5a~5k。采用MTT法评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果与结论设计并合成了22个未见文献报道的新化合物,其结构均经ESI-MS、^(1)H-NMR、^(13)C-NMR谱确证。体外抗肿瘤活性测试结果表明,化合物5e对MCF-7肿瘤细胞表现出较强的抗增殖活性,其IC50值为(4.89±0.09)μmol·L^(-1),优于阳性对照药hederacolchiside A1[IC_(50)=(19.36±0.48)μmol·L^(-1)]和5-氟尿嘧啶[IC_(50)=(26.14±1.76)μmol·L^(-1)],具有进一步研究的价值。

摘要：目的设计、合成4,6-二取代吡啶并嘧啶类化合物并进行抗肿瘤活性研究。方法参考MNKs激酶小分子抑制剂的构效关系,结合计算机虚拟对接评价结果,设计了4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物。以6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶为原料,经还原、水解、环合、氯代反应得到关键中间体4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶,然后经亲核取代反应在4位引入取代苯胺,再经Suzuki偶联、酰化以及脱保护等反应得到目标化合物。考察了化合物对MNK1和MNK2激酶的抑制活性及体外肿瘤细胞增殖抑制活性。结果22个4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物均未见文献报道,其中化合物12r和12u对MNK2表现出显著的抑制活性,其IC_(50)值分别为0.5μmol·L^(-1)和0.1μmol·L^(-1)。化合物12u对人结肠癌HCT-116的细胞增殖具有抑制作用,其GI_(50)值为0.71μmol·L^(-1)。结论4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物具有一定的MNK2抑制活性,其中化合物12u与先导化合物B21活性相当,对人结肠癌细胞HCT-116的增殖抑制活性优于B21。

摘要：目的设计并合成一系列2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺类HSP90抑制剂,测试其与氟康唑联合使用对耐药真菌的抑制活性。方法以2-溴-4-氟苯腈为起始原料,经亲核取代、Buchwald-Hartwig偶联和氰基水解得到化合物A1~A7;以2-氟-4-(溴甲基)苯腈为起始原料,经亲电取代、亲核取代和氰基水解得到化合物A8和A9;以2-巯基苯并咪唑及其衍生物为起始原料,经Ullmann偶联、亲核取代、Buchwald-Hartwig偶联和氰基水解得到化合物A10~A16。采用二倍稀释法,以氟康唑与化合物SNX-2112联合使用为阳性对照,氟康唑单独使用为阴性对照,测定目标化合物对6种氟康唑耐药真菌(Strain 901、Strain 904、Strain 632、Strain 100、Strain 103和Strain 311)的抑制活性。结果与结论合成了16个2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺类化合物,其结构均经核磁共振氢谱和质谱确证,体外抑菌活性测试结果表明,大多数目标化合物对测试耐药真菌均表现出不同程度的抑制作用,其中与氟康唑联合使用时目标化合物A11的抑菌活性略优于先导化合物SNX-2112。本研究对氟康唑与HSP90抑制剂联合使用的抗耐药真菌活性进行了初步探索,为后续更深入的研究提供了有价值的参考。

摘要：目的通过多种分子模拟研究方法,探究PARP1受体的结构及其作用方式,为设计PARP1抑制剂提供理论指导。方法基于PARP1受体的晶体结构,结合分子动力学模拟、动态互相关联矩阵及丙氨酸扫描等方法分析受体-配体作用方式,总结关键氨基酸信息,构建药效团模型,揭示PARP1抑制剂的构效关系。结果与结论PARP1活性结构域的氨基酸高度保守,包括Gly202、Tyr228、Tyr235、Ser243和Tyr246,活性化合物的药效团特征包括一个芳香环、一个氢键受体、一个氢键供体和两个疏水基团,这些PARP1靶点的关键氨基酸和活性化合物的药效团特征可为发现新型PARP1抑制剂提供参考。

摘要：目的研究具有天然抗肿瘤活性的齐墩果酸皂苷类化合物3-O-(4′-O-acetyl)-α-L-arabinopyranosylolea-nolic acid的化学合成方法。方法先合成齐墩果酸苄酯和全苯甲酰化保护的阿拉伯糖三氯乙酰亚胺酯,将上述两个片段经糖苷化反应并脱去苯甲酰基,再经适宜的保护基策略、乙酰化反应、脱去苄基保护基得到目标化合物。结果与结论成功合成了目标化合物,并开发了一种较高收率的选择性合成乙酰化阿拉伯糖4位羟基的方法,为合成具有类似结构片段的化合物提供了新的思路。

摘要：目的利用福井函数计算方法对反应位点进行预测,探究喹啉类化合物N3苯环上Fries重排反应的机理。方法针对分子间重排和分子内重排两种反应机理,分别进行反应底物的福井函数计算,并通过合成实验进行验证。结果与结论在喹啉类化合物N3的Fries重排反应中,以分子内重排解释其反应机理更为合理。

摘要：目的优化多靶点激酶抑制剂伏罗尼布的合成工艺。方法以{[(3S)-四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯为起始原料,通过酰化、脱Boc保护基、酸胺缩合、Claisen-Schmidt共四步反应得到伏罗尼布。结果与结论目标化合物的结构经ESI-MS、^(1)H-NMR、^(13)C-NMR谱确证,总收率为55.3%,纯度为99.01%(HPLC)。改进后的合成方法原料易得、操作简单、产物纯度高,适合大规模工业化生产。

摘要：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是具有刺激胰岛素分泌和降低血糖作用的一种激素,ecnoglutide(研究代号:XW003)是一种新型的长效GLP-1受体激动剂。目前,其Ⅰ、Ⅱ期临床试验均已完成,结果表明,ecnoglutide治疗2型糖尿病和肥胖症具有良好的安全性和有效性,并且Ⅲ期临床试验已完成首位受试者的给药。本文主要对该药物的基本信息、作用机制、临床前研究及临床研究等方面进行概述。