摘要：目的 设计合成一系列2,4-二氨基嘧啶类衍生物,以期得到对黏着斑激酶(FAK)具有较好抑制活性的新化合物。方法 以邻硝基苯甲酸为原料,经酰化、缩合、催化氢化得到中间体N-甲基-2-氨基苯甲酰胺(4)。以邻氟硝基苯为原料,经取代、氧化、催化氢化得到中间体2-(异丙基磺酰基)-苯胺(7)。以对氟硝基苯为原料,经取代、催化氢化得到4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10)。以2,4,5-三取代嘧啶为原料,先与不同的苯胺(4或7)在4位发生取代,然后与10在2位发生取代,再经脱Boc保护,最后与二硫化碳以及不同取代的卤代烃先加成后取代得到目标化合物(15a~15o),并对目标化合物进行体外酶活性测试。结果与结论设计并合成了新型2,4-二氨基嘧啶类化合物15个,所有化合物均未见文献报道,其结构均经1H-NMR和MS确证,部分化合物结构经13C-NMR和HR-MS确证。其中化合物15d对FAK的抑制活性(IC50=15.8 nmol·L^(-1))与阳性对照化合物TAE-226相当。

摘要：目的设计并合成含1-苄基-1H-苯并咪唑的4-氨基喹唑啉类化合物,并对其抗肿瘤活性进行评价。方法以邻氨基苯甲酸为起始原料,经环合、氯代、两次N-烃化反应得到关键中间体2-肼基喹唑啉-4-胺(5);苯并咪唑与各种取代的氯苄经N-烃化和酰化反应制得关键中间体1-取代苄基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(8);最后8与5经缩合制得目标化合物。采用MTT法评价目标化合物对KRAS突变的人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞H-460和A549的抑制活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经MS和^(1)H-NMR谱确证。大部分化合物显示出较好的抗肿瘤活性,其中含有1-(4-甲基苄基)-^(1)H-苯并咪唑片段的化合物(9l)活性最佳,其对H-460和A549的IC_(50)值分别为0.51μmol·L^(-1)和0.93μmol·L^(-1),分别是阳性对照药gefitinib的11.7倍和5.2倍,值得深入研究。

摘要：基于细胞内泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)选择性降解致病蛋白的靶向蛋白降解嵌合体(proteolysis targeting chimaeras, PROTACs)技术正在成为致病蛋白异常表达疾病的新型治疗方法。本文重点关注PROTACs在癌症靶向治疗领域的应用,并总结PROTACs在合理设计和临床研究中的相关研究进展。

摘要：目的设计合成一系列2-[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]苯甲酰胺类化合物,以期得到抗流感活性较好的新化合物。方法以3-三氟甲基苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为起始原料,经取代、环合、水解、脱羧、氯代、取代和水解反应得到关键中间体2-[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]苯甲酸(9),9和胺类化合物经缩合反应得到2-[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]苯甲酰胺类化合物。采用酶联免疫分析法,测试了8个目标化合物和中间体8的细胞毒性及抗流感病毒活性。结果设计并合成了8个未见文献报道的2-[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]苯甲酰胺类化合物,其结构均经质谱和核磁共振氢谱确证。细胞毒性测试和细胞病变保护实验结果显示,大部分目标化合物细胞毒性较低,并能不同程度地提高MDCK细胞被流感病毒感染后的存活能力,其中化合物10h活性最强。结论2-[(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]苯甲酰胺类化合物细胞毒性较小且较为显著地提高了MDCK细胞被流感病毒感染后的存活能力,具有进一步的研究价值。

摘要：目的 设计合成一系列吲哚类衍生物,以期得到对组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)具有较好抑制活性的新化合物。方法 以4-溴-3-氯苯胺为起始原料,经过重氮化、还原、亲核加成、还原消除、Fischer吲哚环合、取代、Suzuki-Miyaura偶联、水解反应得到相应的羧酸,再与不同的胺发生缩合反应、脱除保护基得到目标化合物,并测试目标化合物对LSD1的体外抑制活性。结果与结论合成15个未见文献报道的新化合物,其结构均经核磁共振氢谱与质谱确证,其中化合物10b对LSD1表现出强效的抑制活性(IC_(50)=0.053μmol·L^(-1))。

摘要：目的从发病机制和治疗药物概述哮喘和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的研究现状;从药物研发历程、作用机制、构效关系研究和合成工艺研究等方面对β_(2)受体激动剂硫酸沙丁胺醇的研究进展进行总结。方法查阅近年来国内外相关文献28篇,对其进行归纳总结和分析。结果预计到2030年,COPD将会成为导致人类死亡的第三大类疾病,β_(2)受体激动剂是治疗COPD和哮喘的一线药物,硫酸沙丁胺醇是治疗早期COPD和哮喘的首选药物,总结沙丁胺醇的研究进展是十分必要的。结论选择性的短效β_(2)受体激动剂硫酸沙丁胺醇是治疗COPD和哮喘的有效药物,研究开发硫酸沙丁胺醇具有重要意义。

摘要：目的为寻找选择性强的碳酸酐酶Ⅸ抑制剂,设计、合成一系列新型的基于糖基结构的香豆素类化合物,并对其酶抑制活性及选择性进行评价。方法以葡萄糖为起始原料,经过全苯甲酰保护、端基溴代、糖苷化和水解反应得到目标化合物(5a~5f)。采用酯酶水解法,以乙酰唑胺为阳性对照,测定了目标化合物对碳酸酐酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅸ的抑制活性;以MTT法检测肿瘤细胞增殖抑制活性。结果与结论合成了6个新型含糖基结构的香豆素类衍生物,目标化合物的结构经;H-NMR和MS确证。碳酸酐酶抑制活性测试和MTT法检测细胞增殖抑制活性结果表明,6个目标化合物均有良好的酶抑制活性,实现了对碳酸酐酶Ⅸ的选择性抑制,并展示了一定的抗肿瘤细胞增殖活性和肿瘤细胞外酸化抑制作用。其中化合物5a的碳酸酐酶Ⅸ抑制活性优于阳性对照药乙酰唑胺,对碳酸酐酶Ⅸ的选择性是对碳酸酐酶Ⅰ的2623倍,具有进一步研究的价值。

摘要：蛋白质等生物大分子是构成生命体的主要物质基础,是生命活动的主要承担者。随着蛋白质组学研究的进展,蛋白质合成也成为国内外研究的热点。天然化学连接(natural chemical ligation, NCL)可以在水中使用非保护的多肽片段合成蛋白质,不需要酶和化学缩合试剂的参与,通常室温条件下即可进行,在蛋白质的化学合成领域得到了广泛应用。作者综述了近年来NCL的C端和N端基团的改进策略。C端基团的改进策略包括保护基团、硫酯前体以及硒酯替代技术的发展,N端基团的改进策略包括脱硫、特殊氨基酸和辅助基团技术的发展。这些为蛋白质的化学合成提供了新的思路。

摘要：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种依赖泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解与目标疾病相关蛋白质的异质双功能小分子。近期针对传统雌激素受体和雄激素受体的PROTAC药物已进入临床试验阶段,使得PROTAC得到更加广泛的关注。本文介绍了PROTAC的发展历程以及研究现状,总结了PROTAC分子靶向不可成药蛋白、克服药物靶标积累和耐药性等技术优势,并对如何寻找最佳的蛋白质降解靶点、寻找新的E3连接酶、扩大临床治疗范围等发展趋势进行综述。

摘要：目的研究洛普替尼手性中间体(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚的合成,以制备非对映体过量(de)>99.0%的洛普替尼。方法以5-氟-2-羟基苯乙酮为起始原料,依次经甲基化、亚胺缩合、还原、脱除叔丁基亚磺酰基及脱甲基制得关键中间体,随后经取代、Mitsunobu等5步反应完成洛普替尼的手性合成。结果与结论所得中间体及终产品洛普替尼经HPLC检测纯度大于99.5%,de>99.0%。