摘要：药物临床试验是评估药物有效性和安全性的实验流行病学研究方法。本文介绍了药物临床试验设计创新的类型和设计思路,为相关研究提供方法学参考。适应性设计是一类复杂创新型临床试验设计方法,依据适应性的目的可以分为:成组序贯设计,样本量重估计,无缝试验,富集设计,主方案设计(篮式试验、伞式试验、平台试验等)。适应性设计具备更大的调整灵活性,在一定程度上克服了常规临床试验的缺点,进而提高研究结果的有效性和论证强度。药物临床试验的设计创新与重塑将为实现精准医学目标提供更有力的循证证据。

摘要：目的预测既往未接种疫苗的新型冠状病毒原型株有症状感染者再次感染奥密克戎变异株后发生不同临床结局的保护概率。方法数据来源于一项系统综述与荟萃分析。此项综述系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Europe PMC等数据库,纳入自2020年1月1日至2022年10月2日期间发表或上传的新型冠状病毒原型株有症状感染者体内中和抗体动态变化的研究,并提取文献学信息、研究设计、血清学实验信息和抗体结果。根据所提取的抗体滴度数据的散点分布特征,使用基于高斯分布的广义加性模型,对基于对数转换后的中和抗体滴度值进行拟合,得到新型冠状病毒原型株有症状感染者体内中和抗体随时间动态变化的数据。本研究选取了该综述结果中第28、51、261天自然感染者的抗体滴度用于预测分析。结果既往未接种疫苗的新型冠状病毒原型株有症状感染者体内产生的中和抗体可对其再次感染奥密克戎变异株提供一定的保护,保护概率随时间逐渐减弱。患者在出现症状后第28天的中和抗体水平能提供针对再次感染奥密克戎变异株BA.5的保护概率为30.3%(95%CI:20.0%~45.5%),针对有症状感染的保护概率为51.5%(95%CI:33.4%~75.9%),针对重症感染的保护概率为91.2%(95%CI:77.1%~97.7%)。再次感染奥密克戎BA.1、BA.4和BA.5变异株的保护概率在出现症状后第261天时下降明显,针对三种临床结局的保护概率分别为9.6%~12.9%、18.4%~23.9%和63.1%~70.3%。在同一时间点、针对同一临床结局,BA.1亚型的保护概率最高,BA.4其次,而BA.5最低。结论既往感染新型冠状病毒原型株且未接种疫苗的有症状患者体内诱导产生的中和抗体,对免于再次感染目前全球主导流行的奥密克戎BA.5亚型以及感染后出现症状的保护概率有限,在出现症状第28天时的保护概率为30.3%,第261天时降至10%左右。但对再感染后免于重症的保护概率较高,出现症状第28天时的保护概率超过90%,第261天时仍超过60%。

摘要：目的分析4个种群湖北钉螺中微卫星序列及其两侧序列的特点。方法以（CA）8RY为引物对湖北钉螺基因组DNA进行微卫星锚定PCR（SSR-PCR）扩增，对全部159个扩增产物进行T克隆并测定其中82个片段的核苷酸序列。结果SSR-PCR的扩增产物是湖北钉螺基因组DNA上的散在区域，不是微卫星序列，但扩增产物中含有微卫星序列，测序的82个片段中36个克隆片段含有微卫星序列。微卫星序列其侧翼序列有一定的保守性，同一个微卫星的侧翼序列多数情况下是相同的。（GA／CT）n、（TTAGGG／CCCTAA）n两类微卫星在4个钉螺种群中均有发现，（CAA）n仅在福建福清种群中发现，（TCTCTG）n仅在安徽贵池种群中发现，（GAA／TTC）n、（CAA／TTG）n、（CAT）n三种微卫星序列仅在四川普格种群中发现。结论SSR-PCR扩增的不是微卫星，其结果的分析应当类似于随机扩增多态性DNA。因此SSR-PCR不能十分有效体现微卫星作为分子标记的优势，应当根据微卫星的侧翼序列设计针对微卫星的引物，对微卫星进行PCR扩增并进行分析。

摘要：目的对灭螺真菌橘灰青霉菌Z12株培养及发酵条件进行优化,为该菌株及其发酵液灭螺活性物质研发和规模化发酵提供基础。方法采用单因素试验确定橘灰青霉菌Z12株最佳培养基碳源、氮源、无机盐,探索该菌最佳发酵条件;采用Plackett-Burman试验确定显著影响橘灰青霉菌Z12株生长的因素,采用最陡爬坡试验确定各因素最佳取值范围;采用Box-Behnken设计对温度、pH值、接种量和装液量进行响应面试验,建立橘灰青霉菌Z12株发酵回归模型,确定最优培养条件。结果单因素试验初步确定橘灰青霉菌Z12株最佳培养基和培养条件:碳源蔗糖20 g/L左右,氮源胰蛋白胨5 g/L左右,无机盐磷酸氢二钾5 g/L左右,初始pH值8左右,温度28℃左右,接种量6%左右,装液量50 mL/100mL左右。Plackett-Burman试验确定对该菌生长有显著影响的因素包括温度(t=-5.28,P<0.05)、接种量(t=5.22,P<0.05)、pH值(t=-4.30,P<0.05)和装液量(t=-4.39,P<0.05)。最陡爬坡试验结果表明,当pH值为7.5、接种量为8%、装液量为40 m L/100 mL时,菌丝干重最高,以该条件作为响应面试验中心点进行下一步发酵优化。通过Box-Behnken设计的响应面分析确定发酵最佳条件为蔗糖15 g/L、胰蛋白胨5 g/L、磷酸氢二钾5 g/L、温度28.2℃、pH值7.5、接种量10%和装液量35.8 m L/100.0 mL,验证实验中橘灰青霉菌Z12株产量为0.132 g。结论本研究确定了橘灰青霉菌Z12株的最优培养条件,优化后的培养基和发酵条件能有效提升其发酵产量。

摘要：随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)是最理想的金标准设计方案[1]。但在实际工作中,由于伦理学等因素的影响以及研究设计的理想性,RCT的应用受限。而非随机对照研究(包括观察性研究和非随机试验研究)的研究对象所具有的各种特征与真实世界研究(real world study,RWS)结果更为接近,实用性更广。但由于无法随机化,如何处理混杂偏倚成为此类研究亟待解决的难题[2]。

摘要：目的 了解四川省彝族聚居区1~13岁儿童HIV、HBV及HCV感染情况。方法 采用横断面调查设计，于2014-2015年在四川省彝族聚居区的4个乡镇开展横断面调查，对1~13岁儿童进行HIV抗体、HBV抗原和HCV抗体筛查，并进行实验室确认，估算调查样本量900人。采用Fisher确切概率法对不同乡镇、性别、年龄和民族的感染率进行比较，Bonferroni调整法进行多个样本感染率的两两比较。结果 共调查了677名1~13岁儿童，HIV、HBV和HCV感染率分别为1.03%（7/677，95%CI：0.42%~1.12%）、6.65%（45/677，95%CI：4.89%~8.79%）和0.15%（1/677，95%CI：0%~0.82%）。4个乡镇的儿童HIV感染率不同（P=0.000）；D乡儿童HIV感染率高于B乡，差异有统计学意义（P〈0.001）。各年龄组、性别和民族儿童间HIV感染率差异无统计学意义。各乡、各年龄组、性别和民族的儿童HBV和HCV感染率差异均无统计学意义。5~9岁和10~13岁年龄组HBV病毒载量值的差异无统计学意义（U=115.000，P=0.967）。结论 四川省彝族聚居区1~13岁儿童存在较高的HIV和HBV感染率，应进一步采取措施遏制HIV和HBV母婴传播，宣传与推广乙肝疫苗接种。

摘要：流行病学是研究同质群体中“异乎寻常”的现象及其发生原因的一门科学.本文以因果思维结合其图形工具——有向无环图,围绕效应估计的若干问题——效应与关联的关系、变量及其测量版间的时序关系、动态人群自然图景、易感人群的形成、研究人群的选择、协变量和病例类型对效应估计的影响等方面,考察这种思维如何帮助我们重新认识流行病学理论、方法及应用.应加强对因果思维的认识.

摘要：流行病学是对一定数量的人群进行特征描述和比较,并在此基础上进行因果推断。研究人群的形成是其第一步。本研究以观察性研究为例,首先定义个体截面和人群截面,并阐明其测量需满足的3个假设:属性真实值随时间保持不变,属性变量间互不干扰,个体间互不干扰;接着指出因果推断研究应以待定因(或暴露)的发生或状态开始的时间为标准进行统一;最后,基于人群截面的双重角色,提出人群的因果推断研究可分为2类:历史重建研究和探索未来研究,并初步梳理了研究设计框架、估计的效应及设计间的关系。从因果思维角度探讨研究人群的形成过程,可为明确因果推断研究设计类型奠定基础,选取合适的效应估计进行因果推断,值得深入研究。

摘要：疾病暴发一旦确立,则意味着疾病(及其病因或疑似暴露)已经发生。暴发是疾病流行强度指标之一,虽然其本身不具备设计要素,但暴发调查可有多种设计选择。本文采用单次戊型肝炎暴发案例,调查并获得学生们对其设计类型判断的三个答案:横断面设计、病例对照设计和历史队列设计。借助因果思维和因果图,本文发现该案例并不满足或符合上述设计,即只有暴发确立型病例是已知的、可被测量两次;调查实施前暴露是未知的,暴露与结局间可混合存在着两种纵向测量时序。基于调查人群的代表性、暴发确立型病例的两次识别特征,可以将此案例视为横断面队列设计,即在假设的历史人群基础上对当前人群进行的横断面研究。对结局(和暴露)已然发生的情形,因果推断的准确性取决于其历史重建的正确性,应加强对这类基于历史重建的研究设计类型的认识。

摘要：因果推断中,时序(或方向性)的概念尚未完全明确。本文从因果思维出发,以真实因和真实果的发生时间将大自然时间轴划分为3个时域和2个时点,从而锚定了因果推断只能实现于第3时域。测量时序可分为5种类型:跨第1和3时域纵向时序(实验性时序)、跨第2和3时域纵向时序、同时域纵向时序、同时域逆纵向时序和同时域横向时序(观察性时序)。这种分类法适用于首次或多次测量、及时和延后测量等所有测量策略。除了实验中真实因的测量(或干预措施)在其发生之前(第1时域)或观察和实验中真实因的测量在真实果发生之前(第2时域)的情形外,所有其他测量策略类似于历史重建或"考古",测量时序的重要性次于测量的准确性。从研究设计应整合偏倚设计的观点来看,本文提出基于大自然时间轴的测量时序五分类法,概念清楚并将有助于判断研究过程中可能出现的偏倚,为正确进行因果推断研究奠定基础。