摘要：吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是人体色氨酸代谢通路中的关键酶,可介导肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶,IDO1抑制剂是一种潜在的肿瘤免疫治疗药物。本研究在新近报道的IDO1蛋白-抑制剂复合物晶体(PDBID:6AZV)基础上,通过分析抑制剂与IDO1的相互作用模式,参考复合物晶体中的抑制剂结构,设计合成了11个化合物,其结构经图谱数据确认。初步活性研究表明,在目标化合物中含有联苯(吡啶)四唑结构的化合物(B1和B2)与含有磺酰胺结构的联苯化合物(D1、D2和D3),在酶和细胞水平的抑制活性实验中,均具有优良的IDO1抑制活性,与阳性对照INCB24360相当或更优。

摘要：目的基于分析方法质量源于设计(AQbD)对复方丹参滴丸(CDDP)皂苷类成分指纹图谱的UPLC-UV方法开发进行初步研究。方法以峰个数(N)及各指标成分(三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和人参皂苷Rb1)量为评价指标,采用Plackett-Burman设计在风险评估的基础上筛选出关键质量属性(CMAs)及关键质量参数(CMPs),然后对筛选出的显著项采用Box-Behnken设计得到CMAs及CMPs之间的响应模型。通过多变量回归分析得到最佳优化条件,并对最佳优化条件进行验证。结果在风险评估的7个因子中筛选出了3个CMPs,分别为流动相体积流量(A)、称样量(B)及C18预柱质量(C),而筛选出统计学显著的CMAs为N、三七皂苷R1量(CR1)及人参皂苷Re量(CRe)。通过响应面分析各因素与模型的变化趋势,得出其最佳优化条件为流动相体积流量为0.28 m L/min,称样量为0.30 g,C18预柱质量为1.10g。在此条件下,N为12个,CR1为1.676 5 mg/g,CRe为0.669 6 mg/g。与模型预测值相近,相对误差(RE)分别为1.34%、1.33%、2.94%。最终确立的定量方法为采用Acquity UPLC BEH C18色谱柱(50 mm×2.1 mm,1.7μm),流动相为乙腈-水梯度洗脱,检测波长203 nm,柱温为30℃,体积流量为0.28 m L/min,进样量为2μL。结论所建立的方法可靠,为AQbD在中药分析领域的应用提供参考。

摘要：面对药物研发的低效率,FDA积极引导药物研发者运用新技术、新方法降低研发成本,缩短研发周期,定量药理学与基于模型的药物研发理念是FDA近20年来倡导的新技术与新思维,并已将其应用于药物审评决策。在这种新理念、新方法的研究、应用、推广、教育方面,FDA承担着重要角色。实践证明,定量药理学在影响药物审批决策、药品说明书的确定与修订、临床试验方案的建议、QT试验设计与分析等方面,具有重要意义。重点综述FDA运用定量药理学思维与方法影响审批决策,供从事药物研发管理者借鉴。

摘要：药物研发的高投入和高风险促使药物研发者和审评者积极尝试各种先进的研究方法与工具来提高药物研发效率。基于模型的药物研发理念(MBDD)是采用定量研究的方法,通过建模与模拟技术,进行药物研发的一种新的研发模式。MBDD强调药物研发全过程中学习的重要性,将隐藏在药物研发数据中的知识通过定量的方法挖掘出来,用以指导下一阶段的研究方案的设计,可大大提高药物研发资源的利用率,增加研发效率。综述MBDD的概念、发展以及应用,旨在为从事药物研发的工作者提供借鉴,希望国内有更多的研究者关注这一新的研究模式,以促进我国新药研发模式的转变。

摘要：中医药发展已上升到国家战略层面,在医药行业贯彻实施"中国制造2025"战略的新形势下,中药生产过程质量控制是中药工业需要加快突破的关键领域之一。对中药生产过程质量控制领域在工艺设计、分析检测、过程建模、制造装备等方面的关键共性问题进行解析,综述了中药生产过程质量控制体系中工艺过程理解、生产过程实时分析方法开发、过程控制策略建立3个方面的研究进展;并结合企业研究实践,介绍了质量源于设计(quality by design,Qb D)、过程分析技术(process analytical technology,PAT)、实验设计(design of experiment,DOE)、多变量统计分析等关键技术在上述3个研究方向中的应用进展,分析了实际工业应用的难点问题并对其应用前景进行展望,旨在为中药企业应用和提升生产过程质量控制技术提供参考。

摘要：本实验以绿原酸含量和栀子苷含量为响应值,在单因素实验基础上选取试验因素与水平,根据中心组合(Box-Benhnken)试验设计原理,采用3因素3水平的响应面分析法,拟合实验因素与响应值的多元二次方程,并对各个因素的显著性及交互作用进行分析。运用Design-Expert 8.0.6软件优化得到栀子超声提取工艺的最佳条件,液料比42.67 m L/g、甲醇浓度56.89%、超声时间15.67 min,在此条件下,绿原酸含量为27.38 mg/g,栀子苷含量为48.47 mg/g,与模型预测值相近,相对偏差分别为0.60%和1.16%,说明响应面优化所得的栀子提取工艺可靠、可行,提取更为完全、充分,更有利于实现栀子质量的综合评价与利用。

摘要：研究三七的提取动力学。以Fick第一扩散定律为基础建立三七中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1三种成分的提取动力学模型,根据方程计算获得提取速率常数、表观活化能、相对萃余率等一系列动力学参数。结果表明,温度升高,三种成分提取速率加快,提取浓度升高,且温度降低各成分浓度达平衡所需时间延长。本研究所建立的三七中三种成分的提取动力学模型均符合一级动力学方程特征,该模型较好的描述了三七药材各成分的动态溶出过程,以期为三七及复方丹参提取工艺的设计和优化提供理论依据。

摘要：目的探讨三重再摄取抑制剂(triple reuptake inhibitors,TRIs)抗抑郁药物的结构设计及其研究进展。方法通过查阅总结近几年相关文献,综述了TRIs的化学结构、抗抑郁作用、作用机制及其发展方向等内容。结果TRIs能同时抑制5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)和去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)的重吸收,从而达到快速起效的目的,其抗抑郁活性与化合物的化学结构有关,并在大量构效关系研究基础之上形成了TRIs的药效团模型,为后续的化合物设计和优化提供了指导。结论TRIs作为多靶点的新型抗抑郁药物,特异性更强,作用更快,不良反应很少,可以弥补传统抗抑郁药物在临床应用中的不足,是新型抗抑郁药物的重点研究方向。

摘要：为进一步优化白芍提取工艺,从化学成分稳定性和操作便捷性考虑,该实验选择超声法对白芍提取工艺进行研究。以液相色谱图中共有峰的总峰面积为指标,通过单因素法考察超声时间、乙醇浓度、液料比对白芍提取效果的影响,并运用响应面法优化白芍的超声提取工艺。实验结果表明,乙醇浓度对白芍提取效果的影响最大,其次是液料比与超声时间。响应面法优化得白芍超声提取工艺的最适条件为:超声时间20.06 min、乙醇浓度72.04%、液料比53.38 m L·g-1;色谱图中共有峰总峰面积的模型预测值为2.160 8×108。通过验证实验发现:在此最佳提取条件下,色谱图中共有峰总峰面积的实际值为2.142 2×108,与预测值相近,二者相对偏差为0.86%,说明响应面优化所得的白芍提取工艺稳定、可行。从白芍提取效果完全、充分的角度看,该研究所得工艺较《中国药典》所载"白芍"中芍药苷提取方法更具优势,可用于白芍的开发、利用和质量综合评价。

摘要：目的采用HPLC-DAD-ELSD及Box-Behnken响应面法优选黄芪Astragalus membranaceus var. mongholicus药材浸润工艺。方法基于HPLC-DAD-ELSD及响应面设计方法,以饮片合格率、指标成分含量、弯折检查为综合考察指标,选取浸润温度、浸润时间、加水量3个因素进行响应面实验设计,优化黄芪药材浸润工艺参数。结果最优浸润工艺为浸润温度20℃、浸润时间6h,加水量为1∶0.988,黄芪饮片合格率为95.81%,毛蕊异黄酮苷为0.072%,黄芪甲苷为0.276%。结合指纹图谱及热图分析,黄芪药材在浸润过程中发生物质基础变化,浸润过程中应当严格控制浸润参数,保证饮片的质量均一。结论优选后的黄芪药材浸润工艺稳定可行,重复性好,可以为黄芪药材饮片大批量生产工艺开发提供参考。