摘要：泛素化是一种维持细胞稳态必不可少的翻译后修饰,通过泛素分子与靶蛋白的连接参与蛋白质功能、定位和转换的调节。去泛素化酶介导的去泛素化为泛素化过程的逆反应,参与泛素的回收、编辑和重排。泛素特异性蛋白酶是最大的去泛素化酶家族,泛素特异性蛋白酶1(USP1)是其中重要的亚型,广泛参与维持基因组完整性、细胞周期和细胞稳态。在多种肿瘤类型中均存在USP1异常表达,因此该靶点受到了广泛关注。目前研发进展最快的小分子USP1抑制剂为KSQ-4279,处于Ⅰ期临床研究阶段;另外ISM3091也已在国内和美国获得新药临床试验批件,即将开展临床试验。该文综述了USP1的结构、调控、生理功能、与肿瘤发生发展的关系以及USP1抑制剂的研究进展。

摘要：肌醇需求酶1α(inositol requiring enzyme 1 alpha,IRE1α)是一种内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ER stress)感受器,广泛表达于哺乳动物中。IRE1α通路在未折叠蛋白反应(unfoided protein response,UPR)的3条信号通路中是最保守的。研究表明,IRE1α过表达与肿瘤的发生、发展有着密切的联系,因此,IRE1α抑制剂的研究对新型抗肿瘤药物的发现有着重要的意义。本文综述了具有抗肿瘤活性的IRE1α抑制剂,并从作用机制、结构特点、抑制活性等方面进行了总结,希望为靶向IRE1α治疗肿瘤的研究提供思路。

摘要：雷公藤红素是来源于传统中药雷公藤的五环三萜类天然活性化合物,具有抗肺纤维化作用,但是其对于肺成纤维细胞功能影响、作用靶点和机制尚不明确。本研究发现雷公藤红素具有抗成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(fibroblast-myofibroblast transformation,FMT)功能,表现为显著抑制转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGFβ1)诱导的α-平滑肌肌动蛋白和一型胶原表达。前期研究提示热休克蛋白60(heat shock protein 60,HSP60)可能是雷公藤红素抗FMT的作用靶点,本研究通过细胞热迁移实验、表面等离子共振实验确证了雷公藤红素与HSP60相互作用,并且发现二者相互作用K_(D)值为8.59μmol·L^(-1)。进一步研究显示,使用siRNA在人肺成纤维细胞(human pulmonary fibroblast,HPF)敲低HSP60后,HPF对于TGFβ1的敏感性显著增加,表现为相同浓度TGFβ1刺激下,敲低组FMT程度显著高于对照组,此效应在中低剂量TGFβ1处理组尤为明显。并且雷公藤红素抗FMT效果在HSP60敲低后显著减弱。以上结果表明,HSP60参与维持成纤维细胞静息态,并且雷公藤红素抗FMT效果依赖于HSP60。机制研究方面,在HSP60敲低后雷公藤红素的自噬促进和抗氧化应激效果显著减弱。综上所述,雷公藤红素通过直接作用于HSP60,抑制肺成纤维细胞发生FMT,从而发挥抗肺纤维化功能。

摘要：盐酸奥扎莫德是一种新型口服1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂,临床上用于治疗复发性多发性硬化。文章根据不同的合成思路对盐酸奥扎莫德及其重要中间体的合成方法进行总结和概括,并对各路线进行了简要评价。盐酸奥扎莫德骨架结构是(S)-1-氨基-4-(1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚。以4-氰基-2,3-二氢-1H-1-茚酮(2)为原料,应用手性辅助剂或不对称氢化催化剂,在2,3-二氢-1H-1-茚的1-位构建手性氨基;或者先将1-位羰基转换为手性羟基,再合成手性氨基。在2,3-二氢-1H-1-茚的4-位,原位合成噁二唑环。

摘要：目的:采用分子动力学模拟方法研究化合物AG-881(vorasidenib)抑制IDH1R132H突变蛋白的作用机制。方法:分别构建激活态的IDH1R132H突变蛋白结构和失活态的AG-881-IDH1R132H突变蛋白结构,置于立体水盒子内,进行100 ns的分子动力学模拟,比较不同体系的蛋白构象并分析氢键、能量和主成分等性质。结果:底物α-KG可使IDH1R132H突变蛋白稳定在活化状态的闭合构象。AG-881作用于蛋白二聚体界面的变构位点后,使IDH1R132H突变蛋白处于非活化状态的开放构象,发挥抑制作用。在作用过程中,氨基酸残基Gln277在AG-881的结合中起重要作用。同时,疏水作用和氢键在AG-881与IDH1R132H突变蛋白的结合中也做出重要贡献。此外,卤键也起到一定作用。结论:分子动力学模拟可以作为变构抑制剂设计的有效辅助手段,探索研究AG-881抑制IDH1R132H突变蛋白活性的潜在作用机制,进一步为以IDH1突变蛋白为靶点的新药研发提供一定的理论指导。

摘要：苏氨酸酪氨酸激酶(TTK),又称单级纺锤体1(Mps1),是纺锤体组装检查点的核心组成部分,其功能是确保染色体正确分布到子细胞。TTK在多种恶性肿瘤细胞中过表达,已成为癌症治疗的潜在靶点。本文总结了小分子TTK抑制剂的研究进展,结合化合物结构特征分析了不同化合物与TTK的作用模式,讨论了当前研究中面临的问题,并对今后的研究方向做一展望,以期为新型TTK抑制剂的研发提供参考。

摘要：目的对薯蓣皂苷元进行结构改造,从其衍生物中寻找具有抗血栓形成活性的化合物。方法以薯蓣皂苷元为先导化合物,通过酯化反应合成得到目标化合物,选择大鼠动静脉旁路血栓形成模型,评价其体内抗血栓形成活性。结果合成了9个目标化合物,通过波谱学方法(NMR、MS)确证了结构。所合成化合物中连有水杨酰基的化合物(Di-8,9)在抗血栓形成活性筛选试验中显示了较好的活性。结论适当活性基团的引入可以增强薯蓣皂苷元抗血栓形成活性。

摘要：胶质瘤常伴随异柠檬酸脱氢酶的突变,催化α-酮戊二酸转变为2-羟基戊二酸并大量蓄积,导致DNA/RNA甲基化,影响细胞分化。突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂通过与肿瘤细胞中突变体特异性结合,使其失去催化α-酮戊二酸转变为2-羟基戊二酸的功能,引起下游信号通路的改变,达到抑制肿瘤生长的效果。总结突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂治疗胶质瘤的研究进展,重点介绍作用机制、共晶结构、临床试验等,并且讨论了发展方向。

摘要：目的建立运用超高效液相色谱-串联四极杆质谱联用技术同时测定西洋参花蕾中4种皂苷类成分(人参皂苷Re、拟人参皂苷F_(11)、人参皂苷Rb_3、人参皂苷Rd)含量的分析方法。方法采用Waters Acquity UPLC BEH C_(18)(50 mm×2.1 mm,1.7μm)色谱柱;以乙腈和0.05%氨水为流动相进行梯度洗脱;体积流量为0.45 mL/min;柱温35℃;采用电喷雾离子源(ESI)负离子检测方式,多反应监测模式(MRM)。结果该分析方法的精密度、稳定性、重复性和加样回收率考察结果均符合要求,各对照品在相应的浓度范围内,线性关系良好。结论建立的方法快速,简便,准确度高,可靠性强,可用于西洋参花蕾中皂苷类成分的分析。

摘要：托法替尼是辉瑞公司开发的一种口服小分子Janus激酶(Janus kinase,JAK)抑制剂,于2012年11月获得美国FDA批准,用于治疗甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度类风湿关节炎成年患者。本文对其药理作用、药动学、临床研究以及安全性等做一综述。