摘要：过去数十年间,生命科学与疾病基础研究取得了巨大成就,但并未有效转化为临床治疗急需的药物,药物研发的产出反而在不断下降。为了有效填补基础研究与新药研发间的知识鸿沟,更好的提升药物创新效率,急需医药科研人员、生物医药企业、政府管理部门群策群力,构建更为有序的药物创新生态系统。为实现未来10～15年创新药物产出翻番的目标,需要着重做好以下方面的工作:推动药物研发相关科学研究和应用技术的进展,建设临床研究网络、提升临床试验的效率,改善药品监管部门的管理、创新药物审评方式,加强各方沟通、降低药品审评的不确定性。

摘要：目的建立一种快速测定高尿酸模型小鼠血浆中尿酸浓度的高效液相色谱(HPLC)法,并将其用于典型药物Lesinurad的降尿酸作用评价。方法采用Laballiance Series III HPLC系统,色谱柱为Kromasil C18柱(100 mm×4.6 mm,5μm);流动相为甲醇/0.5%乙酸(10∶90),等度洗脱,体积流量0.4 m L/min,检测波长为283 nm;应用建立的HPLC法测定小鼠ip给予250、500 mg/kg尿酸0.5、1.0、2.0 h后血浆中尿酸浓度;ig给予小鼠50、150 mg/kg Lesinurad 0.5 h后,ip 500 mg/kg尿酸制备模型,1 h后HPLC法测定血浆中尿酸浓度。结果在建立的HPLC法中,血浆尿酸浓度在7.5~150μg/m L与峰面积呈良好线性关系(r=0.997),方法专属性、重复性、精密度、样品稳定性、回收率均符合生物样品检测指导原则规定。与对照组小鼠内源性血尿酸浓度比较,250 mg/kg剂量组在0.5 h血浆尿酸浓度显著升高(P<0.01),500 mg/kg组在0.5、1.0、2.0 h血浆尿酸浓度均显著升高(P<0.01)。与模型组比较,50、150 mg/kg Lesinurad组血尿酸浓度均显著下降(P<0.05、0.01),且呈剂量相关性。结论本研究建立的HPLC法简便、快速、准确,可用于小鼠血浆尿酸浓度测定及相关药物的药效评价,为小鼠高尿酸模型建立及后续降尿酸药物的筛选提供了快速可靠的分析手段。

摘要：以3,4-二氟苯甲醛为起始物,经4步反应合成了关键中间体N-【{3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑}甲基】乙酰胺(4);4与取代苯磺酰氯经亲核取代反应合成了6个新型的异噁唑啉类化合物(6a～6f),其结构经1H NMR和MS表征。采用MTT法对6a～6f进行初步生物活性测试结果表明,部分化合物具有较强的抗肿瘤活性。

摘要：钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一类新兴的治疗糖尿病的药物。近年来，遗传学和药理学研究发现，胃肠道SGLT1蛋白也可能成为一个有治疗前景的药物靶点。SGLT1/SGLT2双靶点抑制剂的开发将为糖尿病的治疗提供另一个非胰岛素依赖的途径。临床研究表明，sotagliflozin可以通过双重抑制SGLT1和SGLT2的作用来降低餐后血糖、升高GLP-1和促进尿糖排出。因此，这些特征使得sotagliflozin在对1型和2型糖尿病的治疗方面具有重要临床意义。

摘要：目的:以有效成分组学理论为指导,在消栓通络方(Xiaoshuantonglu,XSTL)有效成分高通量筛选的前期基础上进一步以活性跟踪来确定其有效成分组,探讨消栓通络方发挥药理作用的物质基础。方法:采用大鼠胸主动脉环舒缩、内皮细胞化学性低氧损伤、神经细胞糖氧剥脱损伤、DPPH自由基清除活性和FeSO4/Cysteine所致脑线粒体氧化损伤模型跟踪观测消栓通络方各组分的药理活性。结果:多模型筛选的综合结果显示,不同方法制备的组分中,XSTL002、XSTL005、XSTL007的作用较强且较为一致。结论:在不同组分中,主要有XSTL002、XSTL005、XSTL007组分对中风病理生理过程中的多个环节发挥作用,构成消栓通络方的有效成分组。

摘要：目的:考察何首乌水提物(AEPM)对大鼠肝脏中胆汁酸合成、代谢、转运相关分子影响,探讨何首乌肝毒性相关机制。方法:SD大鼠分别灌胃AEPM 60,30 g·kg-1,每天1次,连续28 d。28 d后解剖取肝脏,分别采用荧光定量PCR和Western blot检测肝脏MRP3,MRP2,BSEP,FXR,CYP7A1等分子的m RNA和蛋白表达水平。结果:与正常组相比,AEPM高剂量组雄性大鼠肝脏中MRP3和BSEP的m RNA表达均显著升高(P<0.05),而AEPM高、低剂量组肝脏FXR的m RNA表达均显著降低(P<0.05);AEPM高、低剂量组雌性大鼠肝脏MRP3,MRP2,BSEP,CYP7A1的m RNA表达均显著升高(P<0.05)。Western blot检测结果显示,AEPM高、低剂量给药组雄性和雌性大鼠肝脏中MRP3,MRP2,BSEP,FXR,CYP7A1蛋白表达水平与m RNA变化基本一致,但均未达统计学显著差异。结论:AEPM大鼠灌胃给药28 d对肝脏胆汁酸合成、转运、排泄相关蛋白的表达具有一定的影响,在m RNA表达水平既具有胆汁淤积分子特征,同时也可见促进胆汁酸排泄的分子特征。

摘要：目的：寻找一条合成尿酸转运体1（URAT1）抑制剂RDEA3170的实用的合成路线。方法利用3-溴-4-氯吡啶和1,4-二溴萘作为起始原料来合成RDEA3170，并着重研究1,4-二溴萘合成4-溴-1-萘腈（3）、化合物3合成(4-氰基萘-1-基)硼酸（4）和Suzuki偶合3步关键反应的反应条件。结果经6步反应合成了RDEA3170，并利用MS和1H-NMR确证了结构，此路线总收率为16%；同时得到了上述3个关键步骤的最优化的反应条件。结论得到了一条合成RDEA3170的实用路线。

摘要：以2-(2-氯苯基)-2-{6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶5(4H)乙酸甲酯为原料,设计并合成了一系列新型的N-取代-2-(2-氯苯基)-2-{6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基}乙酰胺(4a～4o),其结构经1H NMR和MS表征。体内初步生物活性测试结果表明,4a～4o均有一定的抗血小板聚集作用,其中4a,4l和4m对大鼠血小板聚集的抑制率分别为60.3%,63.0%和65.1%。

摘要：毒性是导致药物研发失败的主要原因之一。为了避免在药物开发晚期发现毒性导致的昂贵代价,尽早确定药物潜在的毒性问题非常重要。通过对药物产生的肝脏、心脏和肾脏毒性的机制进行分析,并对现有的毒性预测方法进行综述,提出可以从代谢产物反应活性、离子转运体、离子通道等3方面综合分析药物产生毒性的可能性,从而提高重要脏器严重毒性预测的准确性。

摘要：心脑血管疾病已成为全球致病和致死率最高的疾病之一，血栓形成是心脑血管疾病的主要诱因。传统的抗凝药物以肝素和华法林为主，但存在出血、血小板减少的明显不良反应。Xa 因子处于内源性凝血和外源性凝血通路的中心位置，并且每分子的Xa因子可活化产生约1000分子的凝血酶，Xa因子抑制剂的出现为抗凝药物的发展提供了新的方向。贝曲沙班是一种口服的直接Xa因子抑制剂，也是目前唯一经肾脏排泄最少的药物，在一系列研究中显示出良好的治疗前景。主要从贝曲沙班的药物概况、相关背景、合成路线、作用机制、临床研究等方面进行介绍。