摘要：目的评价国产注射用伏立康唑在单次和多次静脉给药后的耐受性、安全性及药代动力学特征,并探讨细胞色素P4502C19(CYP2C19)基因多态性对伏立康唑药代动力学的影响。方法用单次和多次给药、随机、单盲研究设计。单次给药研究分为低、中、高3个剂量组(2、4和6 mg·kg^(-1)伏立康唑)。低、中剂量组各入组14例健康受试者,给药1次;高剂量组入组24例健康受试者,用交叉设计,两周期给药,每次静脉滴注2 h。多次给药组入组14例健康受试者,连续给药7 d,第1天给予6 mg·kg^(-1)伏立康唑,q12 h,第2~6天改为4 mg·kg^(-1),q12 h,第7天给予4 mg·kg^(-1),给药1次。用HPLC-MS/MS法检测伏立康唑的血浆药物浓度,用非房室模型计算药代动力学参数,用Power model方法对给药剂量与药物血浆暴露量的线性分析进行评价,并检测各受试者的CYP2C19基因多态性。结果单次给药研究高剂量组(6 mg·kg^(-1))受试制剂和参比制剂伏立康唑的药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)几何均值比值及其90%置信区间(CI)分别为102.18%(96.64%~108.04%)、100.21%(96.38%~104.18%)和100.97%(96.71%~105.43%),其几何均值比的90%CI均落在80.00%~125.00%。在2~6 mg·kg^(-1)内单次静脉滴注两制剂,其AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)斜率β的90%置信区间未在判定区间,尚不能判断两制剂给药剂量与药物血浆暴露量为线性关系。多次给药研究中,受试制剂和参比制剂Css_max分别为(7883.43±1995.77)和(7716.50±2511.83)ng·mL^(-1),AUCss分别为(6.70±2.55)×10^(4)和(6.74±2.35)×10^(4)ng·mL^(-1)·h,CLss分别为(4000.58±2112.64)和(4062.52±1341.82)mL·h^(-1),两制剂暴露量相当,稳态清除率相近。各剂量组中CYP2C19慢代谢基因型受试者伏立康唑的暴露量依次高于中等代谢基因型受试者、快代谢基因型受试者。在安全性方面,总不良事件发生率为25.76%(17例),其中受试制剂8例和参比制剂9例。结论在原研注射用伏立康唑临床用量范围内中国健康受试者单次和多次静脉滴注国产注射用伏立康唑时安全性、耐受性良好,且药代动力学具有相似性,其代谢与CYP2C19基因多态性具有相关性。

摘要：目的研究恩曲他滨丙酚替诺福韦片在中国健康受试者中的药代动力学特征,并评价其生物等效性。方法用随机、开放、两制剂、四周期、交叉给药的试验设计,空腹和餐后分别入组44例健康受试者,分别单次口服恩曲他滨丙酚替诺福韦片受试制剂和参比制剂225 mg,用HPLC-MS/MS法测定血浆中恩曲他滨和丙酚替诺福韦浓度,用WinNolin 7.0软件计算药代动力学参数。结果空腹组受试制剂与参比制剂恩曲他滨的主要药代动力学参数C_(max)分别为(3 251.80±757.49)和(3 363.72±848.62) ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(13.56±2.78)和(13.73±2.67)μg·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(13.74±2.77)和(13.90±2.67)μg·h·mL^(-1),t_(1/2)分别为(7.96±2.99)和(7.64±2.73) h;丙酚替诺福韦C_(max)分别为(233.78±110.55)和(258.38±126.07) ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(0.14±0.06)和(0.14±0.07)μg·h·mL^(-1),AUC_(0-∞);分别为(0.14±0.06)和(0.14±0.07)μg·h·mL^(-1),t_(1/2)分别为(0.35±0.08)和(0.38±0.13) h。餐后组受试制剂与参比制剂恩曲他滨C_(max)分别为(2 902.85±584.79)和(2 948.13±640.40) ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(12.36±1.61)和(12.60±1.66)μg·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(12.55±1.60)和(12.78±1.65)μg·h·mL^(-1),t_(1/2)分别为(8.55±2.65)和(8.45±2.67) h;丙酚替诺福韦C_(max)分别为(262.79±130.70)和(260.59±117.76)ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(0.25±0.10)和(0.26±0.10)μg·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(0.25±0.10)和(0.26±0.10)μg·h·mL^(-1),t;分别为(0.40±0.10)和(0.40±0.08) h。两制剂恩曲他滨的主要药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-∞)和AUC_(0-∞)经对数转换后进行方差分析,其90%置信区间空腹状态下分别为93.03%-102.54%,96.87%-100.53%和97.02%-100.55%;餐后状态下分别为94.94%-103.37%,97.32%-99.70%和97.37%-99.64%。丙酚替诺福韦AUC_(0-∞)和AUC_(0-∞)的90%置信区间空腹状态下分别为92.85%-104.34%和92.89%-104.36%;餐后状态下分别为92.21%-100.68%和92.25%-100.69%。丙酚替诺福韦的C_(max)个体内变异均>30%,用参比制剂标度的平均生物等效性方法进行生物等效性评价,空腹和餐后试验单侧95%置信区间上限分别为-4.15×10^(-2)和-9.09×10^(-2),点估计值分别为92.96%和100.72%。结论空腹和餐后状态下,2种恩曲他滨丙酚替诺福韦片的主要药代动力学参数相近,具有生物等效性。