摘要：目的采用碱水冷浸法从槐花米中提取槲皮素,并优化制备工艺。方法以星点设计效应面法设计优化试验,以料液比,提取时间,提取pH值为考察因素,以产量和纯度为指标,分别采用多元线性回归和二项式方程拟合实验结果,绘制效应面和等高线图,由此优化工艺参数。结果槐花米中槲皮素提取的最佳条件为:料液比35,pH 10,提取时间为24h。结论该工艺简单易行,未使用有机溶剂,能耗低,可为工业化生产提供参考。

摘要：雷公藤甲素(TL)是从卫矛科雷公藤中提取的环氧二萜内酯,具有显著的抗炎和免疫抑制活性,但TL本身毒性较大、水溶性差、治疗窗窄,极大地限制其在临床上的应用。以炎症部位过度表达的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)为靶点,在TL结构中引入iNOS底物及其类似物设计合成系列雷公藤甲素氨基酸前药,提高其水溶性和靶向性。雷公藤甲素氨基酸前药的化学合成以TL为原料,首先与琥珀酸酐缩合得到雷公藤甲素琥珀酸酯(TR),然后在HATU/DIPEA缩合体系下与未保护ω-NH 2的氨基酸一锅法合成9个目标化合物(TR-1~TR-9),其结构经^1H-NMR,^13C-NMR和HRMS(ESI)确证。雷公藤甲素氨基酸前药的HPLC归一化含量和稳定性均满足后续的生物活性实验要求,有利于该类新药筛选的顺利实施。

摘要：含磺酰基药物在临床治疗药物中占有相当比重,将磺酰基引入到小分子中是药物分子结构改造的重要策略之一,综述了磺酰基在药物分子设计中的应用.就结构而言,磺酰基和羰基、羧基、四氮唑、磷酸基具有相似的大小和电荷分布,可以作为它们的生物电子等排体而引入到小分子中,从而保持或增强小分子的生物活性;磺酰基具有独特的物理化学性质,磺酰基的引入可以调节小分子的溶解性和酸碱性;磺酰基能提供两个氢键受体,合理的引入磺酰基可以通过增加小分子和作用靶标的氢键相互作用而提高化合物的生物活性;磺酰基结构较稳定,引入磺酰基可以通过阻断易代谢位点而提高药物代谢稳定性,延长其作用时间,提高其生物利用度,从而改善小分子的药代动力学性质;磺酰基属于极性基团,磺酰基的引入还可以增加小分子的极性从而降低h ERG毒性.

摘要：近10年来,随着X-射线晶体学和高通量测序等技术的不断发展,越来越多的蛋白晶体结构得到确证,其相应的基因信息也随之公布。蛋白质等生物大分子结构和功能信息的"井喷",产生了愈来愈多的药物靶标,加之计算科学的蓬勃发展亦极大地促进了分子对接和虚拟筛选技术在药物设计领域的应用推广。如今,计算技术已成为药物设计领域的重要手段之一,通过计算机模拟的分子对接运算,研究人员能快速准确地描述药物与靶标间的相互作用,从而缩短了药物研发周期。本文简要介绍了分子对接化学机理、分子表征方法以及3种分子对接机制。同时着重介绍了一些在药物设计中广泛使用的分子对接软件,包括Auto Dock、SLIDE、DOCK以及Auto Dock Vina。这些软件分别采用不同的搜索算法以及打分函数,但其功能较为相似且囊括了分子对接领域的最近研究进展。为了使分子对接过程更为方便快捷,研究者们不断更新计算技术,推出各种图形分析工具。最后,以G蛋白偶联受体和蛋白激酶为例,简要说明分子对接及虚拟筛选领域的部分研究成果。

摘要：目的:通过网络药理学方法,探讨藏药余甘子防治高原红细胞增多症(HAPC)的分子作用机制。方法:应用文献检索及TCMSP数据库筛选余甘子的化合物,通过Pharm Mapper进行靶点的预测分析,将得到的潜在靶点导入MAS 3.0数据库进行靶点注释与分析,结合KEGG数据库进行通路分析,最后采用Cytoscape软件,构建藏药余甘子治疗高原红细胞增多症的"化合物-靶点-通路"网络图。结果:共检索到131个余甘子化合物,以"类药五原则"筛选得23个,最终得到与高原红细胞增多症相关的45个靶点与74条通路。结论:通过网络药理学方法,发现藏药余甘子可能是通过调节体内氧化应激、免疫系统、内分泌及循环系统,并改善体内的炎性反应,达到防治HAPC的作用。

摘要：目的优化3,5-二氯-4-吡啶酮乙酸的合成工艺。方法以4-氨基吡啶为起始原料,经重氮化反应、水解、氯代、溴乙酸取代得3,5-二氯-4-吡啶酮乙酸。结果总收率为47.6%,含量为98.71%,产品结构经MS,1H-NMR和13C-NMR确证。结论本文设计的合成路线,起始原料便宜且操作简单,为工业放大生产提供了依据。

摘要：目的用一种新的f%T>MIC计算方法,对时间依赖性抗生素头孢他美Beagle犬序贯给药的PK/PD折点进行计算,并与多次静脉注射和多次口服给药进行比较。方法设计Beagle犬包括序贯给药(3d×190mg/tid,i.v.+4d×250mg/bid,p.o.)、多次静脉注射(7d×190mg/tid,i.v.)和多次口服(7d×250mg/bid,p.o.)的3种给药方案,用模拟的方法在单次给药实验的基础上通过药动学"叠加"原理获得3种给药方案的模拟C-T曲线,并建立f%T>MIC计算公式;用蒙特卡罗模型对3种设计的给药方案进行PK/PD折点计算和评价。结果 Beagle犬序贯给药、多次静脉注射和多次口服给药的PK/PD折点分别为24.1、23.6和7.98μg/m L。结论模拟结果显示,新的f%T>MIC计算方法可用于时间依赖性抗生素序贯给药的PK/PD折点计算,头孢他美序贯给药与多次静脉注射的PK/PD折点接近,序贯给药可替代多次静脉注射。

摘要：在酶法合成头孢西丁的研究中设计出一种新的7α-甲氧基头孢菌素中间体:7-β-(4-羟基-3,5-二叔丁基苯亚甲基)-氨基-2-头孢烯-2-(γ-丁内酯)(化合物c)及其合成方法。化合物c经过氧化、加成、脱保护反应得到新化合物f(7-β-(4-羟基-3,5-二叔丁基苯亚甲基氨基)-7α-甲氧基-2-头孢烯-2-(γ-丁内酯))。将此化合物经过结构改造即可得到一系列7α-甲氧基头孢菌素药物。由此法生产头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺等甲氧头孢菌素药物可大幅度降低成本。

摘要：目的应用响应面分析法优化盐酸吉西他滨隐形脂质体的制备条件。方法结合改良薄膜法和冻融法制备盐酸吉西他滨隐形脂质体,利用Plackett-Burman实验设计法确定显著影响药物包封率的因素,即脂药比(W/W),HSPC/DSPE-PEG2k(W/W),脂质比(W/W),并对其进行3因素5水平的中心组合实验,筛选最佳处方工艺,并绘制体外释药曲线。结果最优处方工艺条件为磷脂:药物:胆固醇:DSPE-PEG2k为60:3:20:4.8(W/W),PBS浓度0.1mmol/L,水化时间1h,探头超声时间3min(80W,3s/3s),冻融4次;在此优化条件下,包封率为65.85%±0.48%,较优化前提高近25%。体外释放动力学符合双指数方程,具有一定缓释作用。结论响应面分析法可有效平衡各因素之间的相互影响,适用于脂质体制备工艺及处方筛选。

摘要：Faldaprevir类似物(Faldaprevir analogue molecule,FAM)能有效抑制HCV NS3/4A蛋白酶的催化活性,是一种潜在抗HCV先导化合物。通过生物信息学统计分析了已报道的HCV NS3/4A蛋白酶晶体结构,得到了FAM-HCV NS3/4A蛋白酶晶体结构。对FAM-HCV NS3/4A蛋白酶复合物进行了20.4 ns的分子动力学模拟,重点从氢键和结合自由能两个角度分析了二者分子识别中的关键残基及结合驱动力。氢键和范德华力是促使FAM特异性结合到蛋白V132?S139、F154?D168、D79?D81和V55的活性口袋中的主要驱动力,这与实验数据较为吻合。耐药性突变实验分析了R155K、D168E/V和V170T定点突变对FAM分子识别的影响,为可能存在的FAM耐药性提供了分子依据。最后,用自由能曲面和构象聚类两个方法探讨了体系的构象变化,给出体系的4种优势构象,为后续的基于HCV NS3/4A蛋白酶结构的Faldaprevir类似物抑制剂分子设计提供一定的理论帮助。