摘要：目的研究苯并咪唑类衍生物抗宫颈癌的构效关系,对其进行合理设计与修饰,并运用分子对接技术模拟化合物与PI3Kα以及微管蛋白的作用方式。方法运用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对30个苯并咪唑类衍生物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)分析,同时采用分子对接研究化合物与PI3Kα亚型激酶4JPS、微管蛋白1SA0之间的相互作用方式。结果与结论构建的CoMFA(q^(2)=0.618,R^(2)=0.877)和CoMSIA(q^(2)=0.612,R^(2)=0.855)模型具有良好的统计学意义和预测能力,依据该模型设计9个新化合物,其中化合物33预测值最高。分子对接显示化合物33可与4JPS的Asn467、1SA0的Asp251氨基酸残基形成氢键作用,结合能高于模板化合物16。本研究可为苯并咪唑类PI3Kα和微管蛋白双重抗宫颈癌药物的设计和结构优化提供参考。

摘要：目的 研制结合雌激素(conjugated estrogens, CE)亲水凝胶骨架缓释片,进行试验制剂与参比制剂倍美力■体外释放的相似性考察。方法 参照质量源于设计(QbD)理念,采用高效液相色谱法(HPLC)与差示扫描量热法(DSC)结合评价原辅料相容性。采用粉末直接压片工艺研制结合雌激素缓释片。对物料属性和工艺参数进行风险评估,通过Plackett-Burman(P-B)设计筛选影响CE片关键质量属性(CQAs)的关键物料属性(CMAs)和关键工艺参数(CPPs)。建立释放曲线的测定方法,并使用非模型依赖相似因子(f_(2))法评价试验制剂与参比制剂的体外释放一致性。结果 CE原料药(API)加速条件(40±2)℃,相对湿度(75±5)%存放30 d,马烯雌酮硫酸钠降解22.04%,雌酮硫酸钠降解9.53%,提示CE API对湿热敏感。CE API与各辅料的混合样品与平行对照相比热力学行为相似,提示原辅料相容性良好。粉末直接压片法制备的CE缓释片的硬度、释放度等均符合规定。在pH 1.2释放介质中羟丙甲纤维素的处方比例显著影响试验制剂与参比制剂释药行为的相似性。照最优处方生产的三批试验制剂批间释放均一性良好,试验制剂与参比制剂在4种介质(pH 1.2盐酸介质、pH 4.5醋酸盐介质、pH 6.8磷酸盐介质和水介质)中f_(2)值均>50,提示二者在体外具有相似的释放行为。结论 粉末直接压片法制备CE片的工艺稳定可靠,具备工业生产的可行性。