摘要：在复杂疾病的治疗过程中,发现使用单靶点药物治疗越来越难得到预期的疗效。基于系统生物学和网络药理学的发展,对于复杂疾病的发病机制和病理过程的研究更加深入透彻,发现使用多靶点药物治疗复杂疾病能够克服单靶点药物的许多缺陷。多靶点药物包括多组分多靶点药物和单组分多靶点药物,而单组分多靶点药物较多组分多靶点药物更有优势。艾滋病的治疗是当今世界难题,先后采用单靶点药物和多组分多靶点联合用药(高效抗逆转录疗法)治疗艾滋病,但是由于病毒的高度变异性和药物严重的毒副作用制约了2种疗法的广泛应用,因此开发低毒、高效的单组分多靶点抗免疫缺陷病毒1型(HIV-1)药物成为治疗艾滋病的重要方向。抗HIV-1单组分多靶点药物主要通过合理药物设计合成或筛选得到,其中天然产物来源广泛,种类繁多,不乏抑制HIV-1的活性化合物,是发现抗HIV-1多靶点先导化合物的重要途径。对天然产物来源的具有多靶点抗HIV-1活性的化合物进行了综述。

摘要：流行性感冒,简称流感,是一种由流感病毒(influenzavirus,IV)[1]引起的急性呼吸道感染,具有传染性强、传播快和发病率高等特点,婴幼儿、老年人,及存在心肺基础疾病或免疫力低下的患者等均属于高危人群,易引起肺炎或其他并发症而危及生命。

摘要：临床实践表明,对于复杂疾病单一靶点的药物通常很难达到良好的治疗效果,甚至会出现严重的不良反应。系统生物学从整体的角度出发,揭示生命的本质和疾病的发生发展过程,为研发防治复杂疾病的药物提供了新思路和有力工具,由此产生的多靶点药物是针对复杂疾病的有效治疗手段。本文将基于"药效团"模型法提出多靶点药物的筛选策略,并对抗HIV多靶点药物的研究做简要介绍。

摘要：尽管已有31种上市的单靶点抗HIV药物和高效抗逆转录病毒疗法用于AIDS的临床治疗,但寻找安全高效的新型抗HIV药物仍是全世界面临的一项严峻挑战。单组分多靶点药物具有降低耐药的可能性、简化给药剂量及提高患者服药顺从性等优点,现已成为抗HIV药物研发领域的热点。HIV整合酶(IN)和核糖核酸酶H (RNase H)均为病毒复制过程中的关键酶,是药物开发的重要靶标。近年来,通过合理药物设计和筛选途径,发现了多种结构类型的HIV IN和RNase H (IN/RNase H)双靶点抑制剂。本文主要对化学合成类HIV IN/RNase H双靶点抑制剂的研究进展进行介绍,以望对多靶点抗HIV药物的研发有所启示。

摘要：漆酶是一种多铜氧化酶,利用铜离子特性催化氧化底物,消耗氧分子最终生成水,其特征底物为酚类、芳胺类等物质。由于漆酶氧化电势较低、空间阻碍等因素限制了其应用范围。后来研究者发现,在漆酶中加入一类小分子物质在一定程度上拓宽了其作用底物范畴,且提高了其催化效率。加入的小分子称为"介质",漆酶与介质共同构成漆酶-介质体系(LMS)。目前,LMS在环保、纺织、造纸等领域显示出潜在的应用价值。本文将对近年来LMS中介质的结构特点、作用方式、催化机制及其应用等多方面的研究进展进行综述。

摘要：为深入研究漆酶-介质体系中漆酶与介质间的相互作用,基于分子对接技术计算模拟了变色栓菌漆酶与5种典型介质之间的结合模式,并在分子水平阐明了漆酶与介质的相互作用机制。结果表明,漆酶活性位点的Leu164、Asn264、Phe265、Gly392、Ala393、Ile455等氨基酸残基与介质发生疏水作用,Asp206与介质中的羟基发生氢键作用;漆酶与介质作用时His458远离了T1Cu,对漆酶氧化电势的提高具有较大贡献。为漆酶与介质结构的进一步改造以及从天然资源中挖掘新介质提供了理论指导。

摘要：【目的】揭示H274Y突变型H5N1流感病毒神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)对奥司他韦(Oseltamivir,OTV)产生耐药的机制。【方法】利用BLAST序列比对工具和MOE软件的蛋白质结构比对模块,对野生型和突变型NA(PDB ID:3TI6和3CL0)的一级结构、二级结构、三级结构以及活性位点进行比对,在分子水平探讨H274Y突变型H5N1流感病毒NA对OTV产生耐药的机制。【结果】3CL0中S1区与OTV羧基形成氢键作用的残基由保守残基Arg292变为了非保守残基Asn347;在S2区增加了OTV与Ile222的疏水作用;由于受到突变后酪氨酸残基较大侧链对羟基苄基的空间位阻作用,3CL0中Glu276的空间形态发生较大变化,影响了活性位点S5疏水口袋的形成。【结论】3CL0活性位点S1区保守残基与OTV的氢键作用被非保守残基取代,S2区突变型NA与OTV之间的疏水作用增加,且突变残基的空间位阻影响了活性位点S5区疏水口袋的形成,均可能是造成H274Y突变型H5N1流感病毒NA对OTV耐药的重要原因。

摘要：为从天然产物中寻找廉价、低毒、高效的漆酶新介质,利用分子模型和分子对接技术在分子水平研究木质素降解产物在漆酶-介质体系中与漆酶活性位点的结合模式与反应能力,以探明其结构特征。结果表明,10种木质素降解产物小分子介质酚羟基邻位取代基可保持与漆酶作用过程中介质构象的稳定,邻位取代基的给电子能力可增强介质自由基中间体的稳定性,介质酚羟基对位取代基的吸电子性有利于加强与Phe265间的π-π堆积作用,但对位取代基吸电子性过强反而不利于提高介质反应活性及苯氧自由基稳定性。该研究为新介质的发现及介质结构的改造与修饰奠定了理论基础与研究方向。

摘要：HIV-1整合酶(integrase,IN)是病毒复制过程的关键酶,已被证实是开发抗HIV-1药物的一个理想靶标。针对48个喹诺酮酸类整合酶链转移抑制剂(integrasestrandtransfer inhibitors, INSTIs),利用遗传函数逼近法(genetic function approximation, GFA)构建10个抑制活性与优选的分子结构描述符之间的二维定量构效关系(2D-QSAR)模型,从中优选出最佳的模型并对其进行验证,据此探究影响抑制剂生物活性的主要分子微观结构因素,希冀为其进一步结构优化提供理论指导。所建立的最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数R^2为0.8903,交叉验证相关系数Q^2为0.8213,表明该模型具有较高的预测能力和明显的统计学意义。该研究表明,喹诺酮酸类INSTIs的生物活性主要受Jurs_RPCG、Shadow_nu、BIC、ALogP、Dipole_X以及Dipole_Y描述符的影响,为其进一步结构修饰,开发高效抗HIV-1药物奠定了理论基础。

摘要：近年来,单组分多靶点抗Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)药物的研发成为热点,已发现的多靶点抑制剂以针对HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase,RT)和整合酶(integrase,IN)的双靶点抑制剂居多,特别是作用于非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor,NNRTI)作用位点和IN活性位点的双靶点抑制剂[简写为:RT(NNRTI)/IN]种类繁多,现将对其中化学合成的HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂研究进展进行综述。