摘要：设计了一条水溶性多西他赛衍生物(Ⅰ)的合成路线。该路线以10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ(Ⅱ)为起始原料,经酯化、缩合和选择性脱保护得到关键中间体7,10-O-二苄氧酰基-多西他赛(Ⅴ),进一步与氨基酸反应,最后经钯碳催化氢解得到多西他赛衍生物(Ⅰ)。产物结构经核磁和高分辨质谱进行了表征。该合成路线操作简单,总收率64.1%,终产品纯度(HPLC)可达99%以上。

摘要：以替诺福韦(PMPA)为原料,经氨基保护,酰化,缩合,脱保护和成盐反应合成了8个替诺福韦前药(Ⅲa~Ⅲh),收率为16.1%~40.7%。探讨了不同碱性试剂对化合物Ⅰ、乙酸用量对化合物Ⅱ转化率的影响,并考察了乙酸与前药母体成盐比例。得到最优的实验条件为:碱性试剂选用三乙胺、n(Ⅱ)∶n(乙酸)=1∶5,乙酸与前药母体成盐物质的量之比为0.74~0.93∶1。采用ESI-MS、1HNMR对化合物进行了结构表征。通过初步活性研究筛选出一个潜在化合物Ⅲh(替诺福韦二羟丙酮乙二醇缩酮酯),与富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)相比,化合物Ⅲh在体外大鼠和人血浆中稳定性分别提高了2倍和2.5倍。化合物Ⅲh在小鼠体内肝脏和肾脏中PMPA药时曲线下面积AUC(0-t)分别为(47 314.75±10 128.11)(μg·h)/L和(21 670.64±8 964.98)(μg·h)/L,而TDF在肝脏和肾脏中PMPA药时曲线下面积AUC(0-t)分别为(213 269.79±10 750.47)(μg·h)/L和(46 379.24±3 944.65)(μg·h)/L。