摘要：随着现代药物研究的不断深入,传统计算机模拟已经不能满足未来药物设计实验的需求。分子模拟作为传统计算机模拟的经典技术之一,可以构造分析复杂的分子模型,研究分子运动的动态过程,但模拟结果受人为因素影响大,准确度较低。近年来,人工智能与分子模拟技术的融合成为药物设计研究的新方法。人工智能技术利用大数据筛选出对应的化合物进行分子模拟,并将模拟结果反馈给人工智能系统进行学习,不断优化人工神经网络。联用人工智能与分子模拟技术,提高了药物设计研究的效率,降低了人为因素对模拟结果的影响,增加了模拟结果的可信度。该文总结了当前国内外应用人工智能和分子模拟技术进行药物设计的研究成果,以期为未来药物研发从计算机辅助药物设计(CADD)向人工智能辅助药物研发(AIDD)的转变提供参考。

摘要：多梳抑制性去泛素化酶(polycomb repressive deubiquitinase,PR-DUB)复合物是多梳蛋白家族的成员之一,通过调节组蛋白修饰参与染色体的表观遗传修饰。多梳抑制性复合物1(polycomb repressive complex 1,PRC1)和PR-DUB复合物通过对H2AK119Ub泛素化与去泛素化修饰调控平衡,保护活性基因免受异常沉默,去泛素化功能与促进基因活化和建立转录允许的染色质状态有关,除此之外还激活增强子并促进双链断裂处DNA损伤修复。附加性梳样1(additional sex comb-like1,ASXL1)作为表观遗传支架组装染色质修饰复合物和转录因子参与表观遗传调控。BRCA1相关蛋白1(BRCA1-associated protein 1,BAP1)作为去泛素化酶去除底物的泛素化修饰。PR-DUB复合物由核心二聚体和其他辅助因子组成,BAP1与ASXL1形成核心二聚体,其他亚基相互作用调节PR-DUB复合物靶向和功能。ASXL1和BAP1是与PR-DUB复合物去泛素化功能最相关的2个亚基,ASXL1的DEUBAD结构域激活BAP1发挥去泛素化作用水解H2AK119Ub1。了解ASXL1和BAP1的结构以及相互作用机制对研究PR-DUB复合物特异性去泛素化作用的机制至关重要。在人类中,PR-DUB复合物成分的突变经常引起多种血液肿瘤。ASXL 1基因突变常导致蛋白质翻译提前结束,大部分是由于C末端PHD结构域缺失导致。目前认为,PR-DUB复合物中突变的ASXL1或BAP1、表观遗传因子以及Akt/mTOR等靶点或信号通路相互作用是促进血液肿瘤发生发展的可能机制。这对于针对潜在的治疗靶点研究开发新的特异性靶向治疗药物至关重要。本文将介绍PR-DUB复合物的结构与功能、作用机制及其在血液肿瘤疾病中的发生,重点就ASXL1和BAP1进行综述,并系统总结了潜在的靶向治疗药物,以期为PR-DUB复合物在血液疾病防治中的研究提供科学参考。

摘要：目的:阐述PD-1/PD-L1的相互作用机制及其在癌细胞免疫逃逸上的作用,并介绍近几年开发的靶向PD-1/PD-L1的新型小分子抑制剂。方法:检索国内外PD-1/PD-L1抑制剂的文献,整理和比较近几年开发的靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制剂。结果:PD-1/PD-L1抑制剂主要包括单克降抗体、拟肽抑制剂和小分子抑制剂,主要通过阻断PD-1/PD-L相互作用,形成PD-L1二聚体发挥作用。意义:开发靶向PD-1/PD-L1的小分子药物是一个具有挑战性的过程,小分子抑制剂具有比抗体更好的抑制肿瘤生长和迁移的能力,近几年小分子抑制剂的设计思路为小分子抑制剂的设计提供了新的思路。

摘要：目的:探讨薯蓣皂苷(dioscin,DIO)对人乳腺癌阿霉素(doxorubicin,DOX)耐药的影响及其可能的作用机制。方法:采用MTT法检测DIO不同浓度对MCF-7/DOX细胞活力的影响,并运用MTT、Western blot和qRT-PCR等方法考察DIO对MCF-7/DOX细胞DOX耐药的逆转作用。采用网络药理学预测DIO干预乳腺癌DOX耐药的潜在靶点,利用STRING数据库和Cytoscape 3.9.1软件构建PPI网络,筛选核心靶点,通过DAVID数据库进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。最后,采用qRT-PCR实验对核心靶点进行验证。结果:DIO质量浓度在0.375~1.56μg·mL^(–1)时对MCF-7/DOX细胞活力无明显影响。0.75μg·mL^(–1)DIO与不同浓度DOX联用后,DOX对MCF-7/DOX细胞的IC50下降,DIO的逆转耐药倍数为2.02,且MCF-7/DOX细胞中MDR1、MRP1蛋白和mRNA表达下调(P<0.05),表明DIO增强了MCF-7/DOX细胞对DOX的敏感性,逆转MCF-7/DOX细胞耐药。网络药理学分析显示DIO逆转乳腺癌阿霉素耐药的潜在靶点78个,其中核心靶点包括AKT1、TP53、BCL2、IL-6、CASP3、JUN等,主要涉及脂质和动脉粥样硬化、癌症等信号通路。验证实验结果显示0.75μg·mL^(–1)DIO与DOX联用后,上调TP53和CASP3 mRNA表达(与对照组比较,P<0.05),下调AKT1和IL-6 mRNA表达(与DOX比较,P<0.05),有下调BCL2 mRNA表达的趋势,对JUN mRNA无明显影响。结论:DIO可通过作用于AKT1、TP53、BCL2、IL-6、CASP3等核心靶点而逆转乳腺癌DOX耐药。

摘要：癌症严重威胁人类的健康。多吡啶金属配合物具有特殊的几何结构和配位特性,能通过静电相互作用、插层、凹槽结合等方法与DNA、蛋白质等生物大分子结合,表现出较好的抗菌和抗癌活性,也具有特殊的靶向治疗特性。此外,通过改变或修饰配体,可调整配合物的功能,并且能够单独作用在线粒体、溶酶体等细胞器上与特定生物分子相互作用。本文概述了近年来用于癌症治疗的多吡啶金属配合物的研究进展,为新型抗癌药物的研发提供更多思路。

摘要：报道了一种简单且温和的铜催化萘-1-胺与亚磺酸钠和亚磺酸锂的磺酰化反应.在反应以碘作为氧化剂,在比较温和的反应条件下,可以高选择性地实现萘环C(4)的磺酰化反应,并且以中等至较高产率生成了各种砜类衍生物.

摘要：分子模拟作为传统计算机模拟经典技术之一,可以直观地展示和量化分子结构,从微观分子水平解释实验现象。而当模拟体系增大时,计算量也会增加,对模拟系统造成很大的负担。粗粒化分子动力学属于介观尺度分子模拟的一种方法,能够简化分子结构,提高计算效率,所以在模拟药物载体材料等大分子体系时常选用粗粒化分子动力学。本文综述了近年来国内外利用粗粒化分子动力学模拟药物载体的研究成果,为未来药物制剂研究提供参考,以期促使药物研究更快地进入精准药物设计时代。

摘要：目的采用干法压制包衣法制备黄芩苷结肠靶向片。方法根据单因素考察结果,以结肠靶向片的释药时滞和8 h累积释放度为指标,采用Box-Behnken响应面法对结肠靶向片的包衣处方进行优化。通过体外释放研究,优选包衣处方并评价其结肠靶向性。通过DDSolver软件进行释药模型拟合。结果确定最佳的包衣处方为包衣增重110 mg,微晶纤维素和乳糖比例1∶2,瓜尔胶和填充剂比例1∶1,制备的包衣片释药时滞约6.5 h,在人工胃液和小肠液中均无释放,8 h累积释放度可达90%。黄芩苷结肠靶向片的体外释放度拟合度顺序为Logistic模型>Korsmeyer-Peppas模型>Higuch模型,Logistic模型的拟优合度(Rsqr_adj)为0.9999,拟合度(AIC)为10.9742,因此该结肠靶向片的释药机制为S型的溶蚀过程。结论按Box-Behnken响应面法优选处方制备的黄芩苷压制包衣结肠靶向片,符合结肠靶向制剂的释药标准。

摘要：肝脏作为机体代谢和解毒的重要器官,病毒感染、药物滥用、过度饮酒等都会给肝脏带来负担导致肝脏损害,肝脏疾病严重威胁着我国国民的生命健康,目前临床上大多数肝损伤主要通过药物治疗,深入研究保肝药物的作用机制对于临床肝病防治具有重要意义。近年来,随着我国医药事业的不断发展,将中药用于肝损伤的治疗研究逐渐增多,相比西药,中药具有不良反应小、整体调节等特点,在肝损伤的治疗中发挥着重要的作用,但其成分复杂、作用靶点多样,中药保肝的作用机制仍需进一步研究完善。代谢组学作为一门研究生物体系代谢途径的新兴学科,在中药保肝研究中表现出整体性和系统性,利用代谢组学能全面了解中药多靶点、多途径的保肝作用机制,并筛选保肝的生物标志物,为中药治疗肝损伤的研究提供了新的技术和方法。笔者对基于代谢组学的中药复方、单味中药及中药单体治疗四氯化碳,二甲基亚硝胺,α-萘异硫氰酸酯和遗传诱导的不同类型化学性肝损伤模型的研究进行了归纳和分析,总结了中药干预各类型肝损伤的生物标志物及相关代谢通路,旨在为中药治疗不同类型肝损伤的深入研究和临床应用提供参考。

摘要：目的从血清脂肪酸代谢轮廓的角度评价四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)和α-异硫氰酸萘酯(α-naphthalene isothiocyanate,ANIT)诱导的化学肝损伤。方法采用气相-质谱联用技术测定CCl4对照组、CCl4给药组、ANIT对照组和ANIT给药组的大鼠血清中15种游离脂肪酸和酯化脂肪酸的含量,该定量方法的主要参数为毛细管色谱柱DB-225MS、程序升温、电子轰击离子源(70 eV)和选择离子扫描模式(监测m/z 55、67、74、79)。采用偏最小二乘法-判别分析和主成分分析等方法分析大鼠肝损伤后血清脂肪酸代谢轮廓的变化,运用Pearson和典型相关分析方法分析化学肝损伤与脂肪酸代谢的相关性。结果CCl4给药组和ANIT给药组的大鼠血清脂肪酸代谢轮廓明显偏离对照组,且能完全互相区分开;亚油酸、二十二碳六烯酸、油酸、花生四烯酸和硬脂酸对CCl4和ANIT诱导的化学肝损伤具有重要贡献,且这5个游离脂肪酸与丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶具有良好的正相关性(P<0.05,P<0.01)。结论血清脂肪酸代谢轮廓与CCl4和ANIT诱导的化学肝损伤密切相关。