摘要：目的 以HMT-1为先导化合物,构建新型丙烯酸类抗2型糖尿病药物,并进行构效关系分析。方法 采用基团替换及同系物原则对HMT-1进行结构衍生化设计合成。采用分子对接考察衍生物与GPR40的结合作用模式。通过GPR40激动活性实验评估目标化合物的生物活性。结果 共设计合成了6个丙烯酸类新型GPR40激动剂,体外活性实验发现均具有一定的GPR40激动活性,其中HMT-5和HMT-14的激动活性与HMT-1及阳性药物TAK-875接近。其EC_(50)分别为1.68 μmol·L^(-1)和4.9 μmol·L^(-1)。结论 构效关系分析发现,尾部苯环为对位取代,并在尾部增加氢键供体及连接链为芳香酰胺时可提高活性,可为开发更高效的抗2型糖尿病药物奠定基础。

摘要：目的 设计DPP-4和SGLT-2双靶点抑制剂。方法 根据现有的DPP-4和SGLT-2活性化合物训练BiRNN模型,使其生成具有潜在活性的双靶点新分子,并使用已经报道的活性化合物构建HipHop药效团模型,通过药效团模型对新分子进行初筛,然后使用分子对接、分子动力学模拟以及结合自由能计算等方法对初筛小分子进行进一步筛选最终得到候选化合物。结果 BiRNN模型生成7 494个新分子,经过虚拟筛选发现化合物NM186、NM21、NM249、NM107是相对理想的DPP-4和SGLT-2双靶点抑制剂。结论 NM186、NM21、NM249、NM107可能是一种具有新型结构的DPP-4/SGLT-2双靶点抑制剂,这一研究丰富了DPP-4和SGLT-2双靶点抑制剂的多样性,为其开发提供新的设计思路。

摘要：目的以ADD-16为先导化合物进行结构优化,总结构效关系,设计合成新型吖啶二酮类抗2型糖尿病药物。方法采用生物电子等排体、同系物原则对ADD-16进行结构衍生化设计合成。利用糖刺激的胰岛素分泌实验(GSIS)评估目标化合物对MIN6细胞胰岛素分泌的影响。通过分子对接考察衍生物与GPR40的结合模式。结果共设计合成8个新型ADD-16衍生物,体外活性筛选发现化合物ADD-20的活性显著优于ADD-16,其刺激胰岛素分泌的能力更强。此外,在3μmol·L^(-1)时,ADD-18、ADD-20与ADD-24的活性显著优于ADD-16,在10μmol·L^(-1)时,ADD-20与ADD-21活性显著优于ADD-16,其他化合物在同等浓度下活性无显著差别。分子对接发现化合物ADD-20结合作用模式与TAK-875极其相似,ADD-20结构中的羧基与ARG-183和ARG-2258的关键氨基酸残基之间形成氢键相互作用。结论设计合成的新型ADD-16衍生物ADD-20具有更强的糖促胰岛素分泌能力,构效关系发现吖啶二酮3,6位氢由二甲基取代、苯甲酸上羧基在间位、1位苯环5位上有取代基且为给电子基时可提高化合物活性,为进一步研究奠定了基础。

摘要：目的确定羟基喜树碱在不同溶剂和缓冲溶液中的平衡溶解度,为新型制剂的设计和制备奠定基础。方法采用高效液相色谱法测定羟基喜树碱在不同溶剂和缓冲溶液中的平衡溶解度。色谱条件:Diamonmsil-C18柱(4.6mm×250mm,5μm);流动相:甲醇-0.1mol/L磷酸盐缓冲液(60∶40),pH=5.0;流速:1mL/min;柱温:35℃;检测波长:384nm。结果首次确定了羟基喜树碱在16种溶剂和8种pH值的缓冲溶液中的溶解度。测定方法选择性较强,检测限为0.025mg/L,在0.050 6～10.120 0mg/L范围内峰面积与质量浓度呈良好的线性关系,精密度良好(RSD=0.13%),平均回收率为99.76%。结论测定结果为了解羟基喜树碱(HCPT)的理化性质及其新型制剂的设计和制备提供了科学依据,测定方法简便、迅速、准确。