摘要：以本研究室发现的高活性噻唑烷-2,4-二酮类(TZDs)化合物为先导物,对其TZD母核的3位氨基修饰,设计并合成了目标分子TM1和TM2;利用生物电子等排和拼合原理,设计并合成了含绕丹宁结构单元的目标分子TM3~TM6;将含酚羟基的目标分子与Linker和咔唑连接,设计并合成了与传统TZDs结构类似的目标分子TM7。体外过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件(PPRE)激动活性、α-葡萄糖苷酶抑制活性与蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制活性测定结果显示,多数目标化合物的活性均较弱,但化合物TM2-6、TM7b-2和TM7b-4的PTP-1B抑制活性很好,其中TM2-6抑制活性高达96.71%、IC50低至1.48 mg·L^(-1),优于阳性对照物。构效关系表明,TZD环改变,PPAR激动活性变弱。毒性预测显示,高活性化合物几乎无毒性。这些结果对新型抗糖尿病药物的研制具有一定的借鉴意义。

摘要：根据药物设计基本原理,以噻唑烷-2,4-二酮为基本结构单元设计合成了目标分子TM1~TM3系列.通过体外过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件(PPRE)活性测定,筛选出4个PPRE相对激动活性分别为105.76%、118.15%、125.3%和100.53%的分子IM2、IM3、TM2c和TM3c(参考药物吡格列酮,100%);进一步,设计合成了IM2与IM3的衍生物TM4与TM5系列,发现了16个PPRE相对激动活性高于100%的TM4系列分子,其中TM4i和TM4y的PPRE活性最高,分别为239.77%和204.70%.毒性预测显示,高活性分子毒性较小.本研究发现了潜在的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)先导分子,为糖尿病药物的研究提供了新的思路.

摘要：多药耐药菌的频繁出现已日益严重威胁人类健康,开发结构新型的抗菌药物已成为全世界战胜耐药菌的重要课题.本文设计合成了一系列具有抗微生物潜力的酰腙桥链的喹唑酮咪唑类新化合物,其结构经核磁共振氢谱(~1H NMR)、核磁共振碳谱(^(13)C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行表征.生物活性研究发现,一些目标化合物具有较好的抗微生物活性,特别是十八烷基衍生物6h和4-氟苄基取代的化合物7i,抗痢疾杆菌和大肠杆菌DH52的活性是氯霉素的2.5~3.3倍,抗黄曲霉菌活性是临床药物氟康唑的28和8.4倍.用紫外-可见光谱法进行了高活性化合物7i靶向DNA的初步研究,发现咪唑衍生物7i可嵌入小牛胸腺DNA形成7i-DNA超分子络合物,从而阻断DNA复制,展现出较好的抗细菌活性.分子模拟研究表明,活性分子7i与DNA碱基通过氢键结合.该类化合物作为新型抗真菌黄曲霉菌专一特效药及新型抗细菌药值得深入研究.

摘要：基于多靶点药物设计思路以及双氢青蒿素和氟喹诺酮药物分子的活性优势,采用活性片段拼接思路,设计合成了18个未见文献报道的L-高丝氨酸连接的双氢青蒿素及氟喹诺酮缀合物,测试了抗结核分支杆菌和降血脂靶点PCSK9的体外活性。生物活性测试结果表明,大多数目标分子具有抗结核活性,其中5个化合物对于复制状态的结核分枝杆菌的抑制率在80%以上,3个化合物对于非复制状态的结核分枝杆菌(H37Rv)的抑制率高于50%;构效关系分析发现TM2(Boc保护)较TM1(Cbz保护)系列化合物具有更好的抗结核活性。13个目标分子的PCSK9抑制活性高于72%,且TM1-3达到了92.30%,显示良好的抑制活性。物理参数计算表明,所有分子几乎无毒;构毒关系分析可知,TM2系列分子的安全性几乎都高于TM1,可能与目标分子中氨基酸保护基有关,这对后续分子的设计和改构有一定的参考意义。本研究开创了L-高丝氨酸残基作为多靶点药物分子联结结构的先例。

摘要：头孢类药物广泛用于感染疾病的治疗。上市头孢药物结构的差别,主要在其C-7位氨基侧链以及C-3位基团的不同。本研究尝试性地选取C-3位基团不同的4种头孢母核,采用C-7位氨基引入简单基团修饰的策略,设计并合成了5个系列25个头孢卤代酰基化分子,测试了抗人致病菌、抗毕赤酵母菌、抗柑橘溃疡病菌及病原真菌的活性。生物活性测试结果表明,大多数分子具有抗人致病菌活性,其中7个化合物,包括TM1f,对8株人致病菌的抑制活性强于或相当于上市药物头孢噻吩、头孢西丁钠和头孢唑肟钠;TM1s抑制柑橘褐斑病菌Al.6的活性强于头孢噻吩,与阳性对照咪鲜胺相当,首次发现头孢类分子具有强抗柑橘病原真菌活性。TM1f和TM1s值得进一步研究。

摘要：抗体偶联药物由单克隆抗体、连接基和细胞毒性药物组成,兼具化疗药物和抗体药物各自的优点,是一种新型靶向肿瘤治疗药物,极具发展潜力。本文总结了近年来抗体偶联药物研究领域的重要研究进展,归纳了近期处于临床各阶段的ADCs药物及其特点,并对最新的临床研究进展进行了简要评述。