摘要：为了寻找较理想的抗血栓药物,本文设计合成了6-(4-取代苯基)-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物16个。对ADP诱导的大鼠体外血小板聚集,均有不同程度的抑制作用。其中,化合物Ⅱ_2,Ⅱ3和Ⅱ_4的作用大于CCI-17810,又以Ⅱ_4的作用为最强。

摘要：本实验采用“活性类似物法”搜寻到烯丙胺和苄胺类抗真菌化合物的药效构象。其与药物萘替芬、特比萘芬的晶体构象相同。以此构象构建各化合物，采用ｒｍｓｆｉｔ规则叠合各分子，进行ＣｏＭＦＡ研究，得到预测能力很强的抗６种常见致病真菌的３ＤＱＳＡＲ模型。并用８个本实验室设计合成的新化合物和５个文献报道的化合物对模型预测能力进行验证。最后结合２ＤＱＳＡＲ方程首次提出了烯丙胺、苄胺类抗真菌化合物与受体蛋白相互作用模式图。

摘要：目的：制备关节腔注射用氟比洛芬明胶微球。方法：按均匀设计法筛选乳化冻凝法制备氟比洛芬明胶微球（ＦＰＧＭＳ）的最佳制备工艺。结果：微球粒径范围为２５～１２３μｍ，平均粒径为７５３μｍ，氟比洛芬含量为５０２％（ｗ／ｗ）。其体外释药符合Ｈｉｇｕｃｈｉ方程，稳定性实验表明，ＦＰＧＭＳ的稳定性良好，兔关节腔内注射后，与溶液剂对照组相比氟比洛芬体内平均驻留时间（ＭＲＴ）显著延长（Ｐ＜００１），峰时比对照组延长２０３倍，峰浓度比对照组减小５５７倍。体内外相关性研究表明，ＦＰＧＭＳ体外累积溶出百分率与兔体内药物吸收分数呈显著相关（Ｐ＜００１）。结论：本法制备的氟比洛芬明胶微球粒径分布集中，粒径大小符合设计要求，体内外释药结果表明氟比洛芬明胶微球具有明显的缓释作用。

摘要：目的:对自行设计的抗真菌先导化合物进行衍生物合成和抗真菌活性研究,以验证设计思想,检验模建结果的可靠性。方法:设计合成18个化合物,所有目标化合物经元素分析、1HNMR谱和红外光谱确证,部分化合物还进一步用13CNMR谱、MSEI谱和高分辨质谱确证。用8种人类致病真菌对所有目标化合物测试体外最小抑菌浓度值。结果:合成的18个化合物中,14个(JS1b～d,JS2a～d,JS3a～b,JS4a～d和JS5c)为新化合物。结论:对所合成的化合物进行抗真菌活性测试,结果表明设计合成的衍生物的抗真菌活性变化规律与设计思想吻合,从配体角度验证了模建的靶酶三维结构的可靠性,检测了活性位点力场的分布。

摘要：按正交设计筛选乳化热固化法制备顺铂白蛋白微球的最佳工艺，并对影响微球粒径大小和体外释药速率的诸多因素进行了研究。该微球粒径范围为５０．８～２５６μｍ。平均粒径为１４８．４６μｍ，药物含量为５１．１６％（Ｗ／Ｗ）。兔肝动脉栓塞后，与对照组相比铂的分布半衰期延长３３６％，消除半衰期延长１２３％，体内最高血浓仅为对照组的３０％。肝组织顺铂量显著增加（Ｐ＜０．０１），肾组织药物量明显降低（Ｐ＜０．０５），体内外相关性研究表明顺铂白蛋白微球体外累积溶出百分率与兔体内药物吸收分数呈显著相关（Ｐ＜０．０１）。

摘要：为了阐明抗真菌药物作用新靶点———N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)活性位点中的关键功能残基分布,指导设计特异性抑制剂,开展了NMT家族的蛋白多元序列联配研究,并构建了蛋白系统进化树。在此基础上,采用进化踪迹分析技术识别得到了NMT活性位点中肉豆蔻酰CoA结合位点、催化反应中心和抑制剂结合位点的重要功能残基。通过对白色念珠菌NMT活性位点中药物结合位点的研究发现,Trp126,Asn175和Thr211是NMT家族的高度保守残基,而且不与已有的抑制剂发生直接的相互作用,因此将是发现新型NMT抑制剂的重要药物结合位点。亚家族特异性残基Pro338,Leu350,Ile352和Ala353可作为已有抑制剂结构优化的重要位点,据此设计的新化合物将有望进一步提高对真菌NMT的选择性。进化踪迹分析结果为进一步阐明NMT结构-功能关系和新型NMT抑制剂类抗真菌药物的设计提供重要信息。

摘要：目的制备能缓慢释放蛋白类药物的细胞生长支架并进行制备工艺优化。方法以牛血清白蛋白(BSA)为模型药物,制备含药聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球作为组织工程支架。通过单因素考察实验,寻求影响微球表观形态及释放的主要因素,以正交设计法优化微球制备工艺。用扫描电镜观察微球表观形态,用增重法测定吸水率考察其孔隙率,并对微球粒径分布、体外释药等指标进行评价。结果制得组织工程用PLGA微球为中空疏松多孔结构。制备过程中的搅拌速度、PLGA浓度、均质乳化速度、发泡剂浓度、分散相PVA浓度以及内外水相体积比影响微球粒径、表面孔径大小、空隙率的大小。正交设计优化处方的微球平均粒径为435μm,表面孔穴平均孔径为23μm,30d累计释放可达70%。结论采用可生物降解的聚合物PLGA为载体材料制备的PLGA微球具有可注射、载荷细胞和缓慢释放蛋白类药物的特性,有望成为一种新型组织工程支架用于病变组织的修复和相关疾病的治疗。

摘要：采用多拷贝同时搜寻法(MCSS),并结合现有微管抑制剂的SAR及3D-QSAR对β微管蛋白中Taxol(紫杉醇)结合腔的性质进行了分析.结构研究结果表明,Taxol结合腔以疏水性质为主,并指出官能团分布的具体位置:在Phe270上方(Leu361-Pro272-Leu273-Leu228之间)的弧形区域、Asp26羧基下方及其与G lu22羧基之间、M-loop的中部,以及Asp224内侧且靠近Arg276的胍基的位置.而Asp224的内侧又是新提出的结合位点.研究结果符合现有微管抑制剂的SAR,为现有抗肿瘤药物的结构改造以及小分子微管抑制剂设计提供了理论依据.

摘要：在单因素考察的基础上进行正交试验设计，筛选出肺靶向利福平聚乳酸微球的最佳制备工艺条件；利用桨板法研究了微球的体外释药规律；考察了微球在不同温度下的稳定性；用新西兰兔为实验对象，研究了利福平聚乳酸微球的体内药动学及组织药物分布。结果制得的微球形态圆整，粒径在５～１５μｍ范围内的占总体积的８６５４％，微球平均粒径为９００±４０８μｍ；包封率为３１９％；载药量为１６０％；体外释药方程为Ｑ＝２０７７＋１０１２Ｔ１／２（γ＝０９８９２）；微球在冰箱４℃和室温（２０～２５℃）条件下性质稳定；体内实验表明微球具有长效和肺靶向双重作用。

摘要：根据咪唑类和吡啶类TXA_2合成酶抑制剂的构效关系和作用机制,设计合成了20个4-{[2-(1H-咪唑基)-1-(4-取代苯基)乙氧基]甲基}苯甲酸类化合物。初步体外药理试验结果表明,所有化合物都有不同程度的抑制TXA_2合成酶能力,从而抑制花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集。化合物15的抑酶活性最强,以IC_(50)值相比,其活性为Dazoxiben的55.6%。并初步探讨了这类化合物的构效关系。