摘要：合成生物学正在从设计构建基本功能元件和模块,逐步向着从头设计人工细胞及构建人工生物群落的方向发展,人工合成微生物混菌体系已经成为未来合成生物学研究的重要方向。本文综述了人工构建微生物群落生态关系、群落时空动态和分布式计算等基础研究的进展。同时,微生物混菌体系在医药、环境、能源等领域发挥着不可替代的作用,人工合成混菌体系在相关领域也表现出巨大的应用潜力。

摘要：合成生物学是以工程学思想为指导,对天然生物系统进行重新设计与改造,同时设计并合成新的生物元件、模块和系统的崭新学科。合成生物学是自然科学发展到现阶段的产物,并已经在医药、能源等领域取得了一些显著成果。本文综述了在工程细胞中利用合成生物学方法构建抗疟疾药物青蒿素的前体物青蒿二烯,抗癌药物紫杉醇的前体物紫杉二烯,以及脂肪酸酯、脂肪醇、高级醇的合成途径等研究进展。此外,一些重要的合成生物学相关技术,大大加速工程细胞的重构与进化,为构建应用于生产领域的新功能细胞提供方便实用的工具。

摘要：β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)的自发聚集形成大量毒性的寡聚体,导致脑内神经元死亡,从而引发认知障碍,即阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),严重威胁着人类的健康。Aβ聚集过程呈现复杂的多尺度自组装特性,目前尚缺乏对Aβ聚集过程多尺度寡聚体的认识,严重制约Aβ聚集抑制剂的设计开发。本文首先简述Aβ聚集的基本理论以及与介尺度科学的关系,分类介绍Aβ自组装过程中所产生的各种介尺度寡聚体及其介导的细胞毒性;之后归纳各种Aβ聚集抑制剂的设计策略、作用原理和作用效果;最后总结Aβ聚集及其调控研究中存在的主要挑战,并提出了进一步研究的重点方向。

摘要：设计构建人工酿酒酵母细胞合成青蒿二烯的关键是使外源功能模块与底盘细胞适配,本文通过对外源功能模块中的载体、蛋白表达和启动子进行优化,以提高功能模块与底盘细胞的适配性.使用着丝粒载体和附加型载体构建了2种青蒿二烯功能模块,在过表达甲羟戊酸(MEV)途径中关键基因(截短的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶基因tHMGR及法尼基焦磷酸合酶基因ERG20)的2种酵母底盘中进行适配,得到适配性较好的人工合成细胞,其产量为11.2 mg/L;将青蒿二烯合酶基因(ADS)与ERG20进行融合构建融合蛋白功能模块,在选定底盘中适配性进一步提高,青蒿二烯的产量提升至17.5 mg/L;采用不同强度的启动子(TDH3p,TEF1p和PGK1p)对融合蛋白功能模块进行调控,最终得到功能模块与底盘间适配关系更好的人工合成细胞,其产量提升到71.8 mg/L.

摘要：碳环核苷是呋喃糖环部分被碳环基团取代的核苷类似物.作为天然核苷的类似物,许多碳环核苷具有良好的抗病毒、抗肿瘤活性.同时,由于不存在典型的糖苷键,碳环核苷较天然核苷对于磷酸化酶和水解酶具有更高的代谢稳定性.因此,对碳环核苷类似物进行设计与合成,并筛选出安全有效的抗病毒试剂成为近年来药物化学家们研究的重点.按照碱基种类的不同综述了近5年来碳环核苷的合成研究进展,分为嘌呤类碳环核苷、嘧啶类碳环核苷以及碳环C-核苷等三部分,重点介绍了嘌呤类碳环核苷的合成研究,并对碳环核苷未来的研究趋势进行了展望.

摘要：本文综述了凝胶介质中仿生矿化过程的研究进展。仿生矿化是当前化学、生物学和材料科学的研究前沿和热点。近年来,越来越多的生物学证据表明:生物体中的蛋白质和多糖等生物大分子,往往通过超分子组装形成凝胶状基质网络,进而对生物矿化过程施加影响。因此,凝胶介质中的仿生矿化研究对深入了解生物矿化机理,以及从理论上指导先进功能材料的设计和合成具有重要意义。迄今为止,研究人员已经对天然和合成高分子凝胶、超分子水凝胶和无机凝胶等多种凝胶介质中的仿生矿化过程进行了研究。结果表明:凝胶介质主要通过其三维网络结构限制反应离子在其内部的扩散速率,并掺杂到无机矿物的晶体结构中,从而影响生成晶体的形貌和构造;而且在有机基质(如水溶性有机高分子和自组装单层等)的协同作用下,凝胶介质中的仿生矿化过程也呈现出与水溶液中不同的特点。此外,本文还介绍了当前对凝胶介质中矿物形貌的调控和矿化机理的几种不同观点,并对该领域未来的研究和应用进行了展望。

摘要：以酿酒酵母BY4742及其单敲菌株作为底盘细胞,优化底盘细胞甲羟戊酸途径,上调并融合表达牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸(GGPP)合成的相关基因,引入人工合成的外源GGPP合成酶基因与紫杉二烯合成酶基因,构建了多载体紫杉二烯生物合成模块;还利用酵母组装技术,通过对紫杉二烯合成路径相关基因进行模块化设计组装,构建了依托单一着丝粒(CEN)质粒的紫杉二烯生物合成模块.将构建的2个模块与不同底盘细胞进行适配,使紫杉二烯产量获得了数倍提升,最高产量可达74.84 mg/L.

摘要：在胰蛋白酶三维(3D)结构的基础上,首先利用分子对接从ZINC数据库中筛选获得了与胰蛋白酶具有较高亲和性的小分子配基2-硝基苯基-β-D-葡糖苷,并分析了该配基与蛋白质之间的相互作用力主要为范德华和氢键相互作用.并利用分子动力学模拟进一步验证了2-硝基苯基-β-D-葡糖苷与胰蛋白酶之间具有较强的亲和作用.分子动力学(MD)模拟结果表明,配基-目标蛋白质之间形成稳定的复合物且它们之间的距离基本没有变化.此外,一个水分子通过氢键在配基和目标蛋白质的结合腔之间架桥.最后制备了偶联有该配基的亲和载体,进行了胰蛋白酶的定向固定化,并考察了该固定化酶的活性.研究结果表明,利用修饰2-硝基苯基-β-D-葡糖苷配基的亲和载体固定化胰蛋白酶的酶活达到340.8 U·g^(-1),比活达到300.3 U·mg^(-1),分别是未修饰亲和配基载体的10倍和5倍,具有明显的优势.上述结论证明了结合分子对接和分子动力学模拟理性设计定向固定化亲和配基的方法是可行的,具有一定的理论和实用价值.

摘要：将质量源于设计(QbD)理念应用于苦参生物碱的纯化工艺,建立稳定可控的操作空间.以苦参总生物碱(TASF)、苦参碱(MT)和氧化苦参碱(OMT)的解吸量为工艺评价指标,静态吸附和解吸试验选取性能最优的大孔树脂作为纯化过程中的吸附剂,单因素和多因素显著性试验(PBD)筛选并确定关键工艺参数(CPPs),中心点复合试验(CCD)进一步优化工艺参数,建立工艺参数和工艺评价指标之间的数学模型,以此获得操作空间,在空间内、外选点,对模型及设计空间进行验证.NK-109型大孔树脂吸附性能良好,为该试验的最优树脂.上样液pH值、洗脱剂乙醇浓度和洗脱流速为该试验的显著性影响因素.关键工艺参数与工艺评价指标之间回归方程的P值均小于0.05,而失拟项均大于0.05,表明回归方程显著.在苦参总生物碱解吸量≥0.87 mg/g,苦参碱解吸量≥32.50μg/g,氧化苦参碱解吸量≥244.10μg/g的工艺指标下,设计空间为:洗脱流速≤25.0 m L/h,洗脱剂乙醇体积分数82.0%~87.0%,上样液pH值5.3~6.2.验证结果表明模型的预测能力良好,空间内的点满足工艺指标,而空间外的点无法达到生产要求,设计空间稳定.质量源于设计理念的引用可以为中药的分离纯化过程提供稳定可控的操作空间,在确定工艺指标的基础上,灵活设置工艺参数,保证产品质量可控.

摘要：蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)特异性抑制剂是近年来治疗Ⅱ型糖尿病药物研发的热点.PTP-1B与T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)同源性很高,为了避免在使用PTP-1B抑制剂过程中对TCPTP产生交叉抑制,则需要设计开发对PTP-1B具有高活性和高特异选择性的小分子化合物.苯并三唑类化合物对PTP-1B的抑制活性很高,并且其中一些化合物对PTP-1B表现出了较好的特异选择性,具有良好的药用开发前景.通过CoMFA和CoMSIA两种方法分别对该类化合物进行了三维定量结构-活性关系(3D-QSAR)和三维定量结构-选择性关系(3D-QSSR)研究,并建立了相关的预测模型.计算结果表明PTP-1B中的Arg24与化合物的氢键相互作用是提高选择性的重要因素,并且在R2位引入氢键供体且体积较大的强供电子基团,将有利于化合物抑制活性的提高,而在R2位取代基的末端引入氢键受体且体积较大的强吸电子基团,将有利于化合物选择性的提高.