摘要：为了提高丁苯酞的抗血小板凝集活性,以6-氨基丁苯酞为起始原料,经重氮化/还原、环化、水解、脱氯、醚化和磺酰化反应合成了20个新型的丁苯酞-哒嗪酮衍生物,其结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确证。体外抗血小板凝集活性测试结果表明,化合物6a、6b和6k对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集的抑制活性(IC_(50)=44.9~180.0μmol/L)优于先导化合物丁苯酞(IC_(50)=1252μmol/L)和阳性对照阿司匹林(IC_(50)=1140μmol/L);同时,化合物6b(IC_(50)=63.6μmol/L)和6k(IC_(50)=191.9μmol/L)对花生四烯酸(AA)诱导的血小板凝集也表现出显著的抑制活性。本研究为丁苯酞-哒嗪酮骨架在治疗缺血性脑卒中方面的研究提供了理论参考。

摘要：为了寻找潜在的治疗缺血性脑卒中候选化合物,以丁苯酞为起始原料,经硝化、还原、酰化、桑德迈尔反应合成了一系列丁苯酞苯环取代衍生物,其结构经~1H-NMR、^(13)C-NMR和HRMS确证。体外抗血小板凝集活性测试结果表明:化合物3、6、8a、8c和9c对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集的抑制活性(IC_(50)=0.28~0.92 mmol·L^(-1))优于先导化合物丁苯酞(IC_(50)=1.35 mmol·L^(-1))和阳性对照阿司匹林(IC_(50)=1.15 mmol·L^(-1));化合物3、6、8c和9c对花生四烯酸(AA)诱导的血小板凝集具有优良的抑制活性(IC_(50)=0.03~0.15mmol·L^(-1)),其中化合物6(IC_(50)=0.03 mmol·L^(-1))优于阿司匹林(IC_(50)=0.04 mmol·L^(-1))。初步构效关系研究表明在丁苯酞苯环上引入氨基可显著提高其抗血小板凝集活性。

摘要：目的 基于片段生长技术开发小分子PD-L1抑制剂。方法 根据已知的苯甲酰苯胺活性片段结构,使用FDA碎片库进行片段生长,然后使用分子对接和分子动力学对其进行进一步筛选,最终通过体外实验获得活性化合物。结果 获得一系列包含苯甲酰苯胺片段的分子库,其中有8个打分较高的分子,分子动力学模拟表明776191具有最高的结合能,体外抑制实验证明776191具有一定的抑制PD-1/PD-L1结合活性。结论 776191是一种具有新型结构的PD-1/PD-L1抑制剂,这一研究丰富了PD-1/PD-L1抑制剂的多样性,为其开发提供了新的设计思路。

摘要：磷脂酰肌醇-3激酶信号通路的异常激活与肿瘤的发生与发展密切相关,被视为开发癌症治疗药物的关键靶点之一。本次实验采用基于靶点的虚拟筛选方法,根据Lipinski’s规则和PAINS规则对ZINC15化合物数据库进行类药性筛选并从中过滤出来500万个化合物,使用分子对接软件Autodock-vina将这批化合物对接到PI3Kα蛋白激酶(PDB ID:2RD0)的活性口袋中,通过聚类分析去除结构相似度高的化合物,应用ADMETlab评价化合物的成药性,随后对精筛出来的化合物做进一步的体外活性测试。采用分子动力学模拟和MM-GBSA方法验证复合物体系的稳定性,最终获得4个潜在的PI3Kα靶向小分子抑制剂。化合物ZINC33127329的生物活性在微摩尔级别,其IC_(50)值为8.79±2.58μmol/L。研究活性化合物与PI3Kα蛋白激酶的互作模式,揭示该化合物的构效关系,为设计选择性高,效力强的靶向PI3Kα蛋白激酶抑制剂提供了一定的理论指导与设计思路。

摘要：黄嘌呤氧化酶是治疗高尿酸血症、痛风等相关疾病的重要靶点。通过对非布索坦的构效关系的分析,并基于药物化学的拼合原理,将非布索坦的噻唑环和苯溴马隆的苯并呋喃环拼合,设计合成了12个化合物,结构经过^(1)HNMR、^(13)CNMR和HRMS鉴定。对目标化合物进行黄嘌呤氧化酶的活性测试,2-(2-乙基-5-氟苯并呋喃-3-乙基)-4-甲基-5-噻唑甲酸具有相对较好的活性。分子对接的结果说明2-(2-乙基-5-氟苯并呋喃-3-乙基)-4-甲基-5-噻唑甲酸与黄嘌呤氧化酶的相互作用和非布索坦相似。该化合物结构可以进步优化,为黄嘌呤氧化酶抑制剂的提供候选化合物。

摘要：基于阿尔兹海默症(AD)发病机制的复杂性,为了开发多功能的抗AD药物,根据多靶点导向配体(Multi-target directed ligands,MTDLs)策略,以灯盏乙素苷元为骨架,通过不同的连接体,连接具有胆碱酯酶抑制作用的N,N-双取代氨基甲酸酯片段和具有单胺氧化酶抑制作用的炔丙胺、N-甲基炔丙胺片段,设计并合成9个双靶点抗AD化合物,结构经过1HNMR、13CNMR和ESI-MS鉴定。对目标化合物进行胆碱酯酶和单胺氧化酶的活性测试,其中2-(4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)苯基)-5,6-二羟基-4-氧代-4H-色烯-7-基5-(甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)-5-氧代戊酸酯对两种酶具有相对较好的抑制活性。酶动力学结果说明该化合物对乙酰胆碱酯酶是混合型抑制。上述化合物不仅对自身和Cu2+诱导的A_(β1-42)聚集具有良好的抑制作用(87.57%和82.22%),而且还能诱导自身和Cu^(2+)诱导的Aβ_(1-42)原纤维的分解(75.01%和77.40%)。该化合物可以进行进一步结构优化和活性测试,为多靶点抗阿尔兹海默症提供候选化合物。

摘要：目的探讨黄酮类衍生物的合成及对黄嘌呤氧化酶(XO)活性的影响。方法以2,4,6-三羟基苯乙酮、间苯三酚和对羟基苯丙酸分别为原料,合成二氢黄酮、黄酮和二氢异黄酮类化合物;非布索坦作为阳性对照,目标化合物a~c作为实验组,以25μmol/L为起始浓度,采用尿酸(UA)法检测XO的活性,采用分子对接预测化合物与靶蛋白的结合方式。结果设计合成了化合物a~c共3个黄酮类化合物,结构经氢核磁共振(^(1)H NMR)及高分辨质谱(HRMS)确认;目标化合物a~c于25、50、100及200μmol/L浓度下均有XO抑制活性,分子对接表明化合物b与XO受体有多个氨基酸结合位点。结论设计合成的黄酮类化合物b对XO具有较好的抑制活性。

摘要：目的探讨哌嗪取代嘧啶衍生物的合成方法及其抗菌活性。方法以2-氨基-4,6-二氯嘧啶为原料,在N,N-二异丙基乙胺的催化下与取代酰氯发生取代反应得到相应的中间体,然后再与哌嗪类底物在三乙胺的催化下得到目标化合物4a~4j;在5×10^(8)CFU/L的菌液终浓度下,苯唑西林作为阳性对照组,目标化合物4a~4j作为实验组,以256.00 mg/L为起始浓度,采用二倍稀释法评估目标化合物4a~4j对金黄色葡萄球菌(***)、表皮葡萄球菌(***)、耐甲氧西林***(MRSA)、大肠埃希菌(***)及铜绿假单胞菌(***)的最低抑菌浓度(MIC)。结果设计合成了4a~4j共10个哌嗪取代的嘧啶类化合物;目标化合物4a~4j在256.00 mg/L的起始浓度下,化合物4a对*** ATCC 433000、*** 102555及MRSA 20151026025的MIC分别为16.00 mg/L、8.00 mg/L及128.00 mg/L;化合物4d和4e对*** ATCC 433000、*** 102555及MRSA 20151026025的MIC均为2.00 mg/L,其余化合物于256 mg/L浓度时没有明显抑菌活性,其中化合物4d和4e对MRSA 20151026025的MIC明显优于阳性对照组;目标化合物4a~4j对革兰阴性菌*** Dh5a、*** ATCCC 9027并于初始浓度未显示出抑菌活性。结论设计合成的哌嗪取代的嘧啶类化合物4d和4e对*** ATCC 433000、*** 102555及MRSA 20151026025有较好的抑制作用,尤其是对MRSA 20151026025的抑菌活性明显优于阳性对照。

摘要：目的探讨噻唑类衍生物的合成及黄嘌呤氧化酶(XO)活性的测定。方法以苯并呋喃羧酸为原料,合成噻唑类衍生物;以非布索坦作为阳性对照,目标化合物3a~3d,6a~6d作为实验组,以20μmol/L为起始浓度,采用尿酸法检测XO的活性,采用分子对接预测化合物与靶蛋白的结合方式。结果合成了3a~3d和6a~6d共8个噻唑类化合物;优化了羧基和氨基缩合合成酰胺的条件,用二环已基碳二亚胺做缩合剂、二氯甲烷做溶剂、反应4 h收率最高;用氢核磁共振(^(1)H NMR)、碳核磁共振(^(13)C NMR)及电喷雾电离质谱(ESI-MS)数据确认目标化合物,且在20μmol/L、40μmol/L及80μmol/L浓度下均对XO都有一定的抑制活性;分子对接的结果酰胺直接连接噻唑环和苯并呋喃环的化合物与XO的相互作用和非布索坦相似。结论化合物6d对XO具有较好的抑制活性。

摘要：为了探索具有较高潜力的新型植物病原真菌抑制剂,本文以取代芳胺、3,3-二甲基-2-丁酮和乙酸乙酯为起始原料,采用Claisen缩合、氯代、重氮化、亲核取代等反应合成了16个新型的芳基肼类衍生物(4a~4p),其结构经1H NMR、13C NMR及ESI-MS确证。初步抑菌活性测试结果表明,目标化合物4d、4g和4j具有潜在的广谱性抑菌作用,其对9种植物病原真菌的平均抑制率分别为64.7%、71.2%和67.8%,显著优于阳性对照药物噁霉灵(50.1%)和百菌清(60.0%)。构效关系研究表明,保持羰基α位氯原子不变,在芳基肼结构中引入甲基、氯、氟、三氟甲氧基等基团能有效提高其抑菌作用。此研究为基于芳基肼骨架的农用抑菌剂结构优化提供了参考。