摘要：隐丹参酮(CT)是丹参中主要的脂溶性活性成分,具有心肌保护及抗氧化等作用.为了改善其极性,提高活性,增加作用靶点,将其与丹参中水溶性活性成分丹参酚酸及其类似物进行1位杂化合成.共合成了42个衍生物,均为新化合物.与CT相比,衍生物的极性得到了改善.利用体外缺氧/复氧损伤(HRI)模型实验,初步评价了衍生物的心肌保护作用.结果表明,与CT相比,大部分衍生物心肌细胞保护作用增强,其中有6个化合物作用显著.利用Sirtuin 1(SIRT1)高通量活性筛选平台和分子对接技术,初步探索了活性衍生物可能的作用机制.构效关系研究表明,衍生物1位R构型的产物活性优于S构型的产物,具有供电子取代基的芳香酸衍生物的活性优于具有吸电子取代基的芳香酸衍生物.

摘要：为发现新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂,基于ABBV-075,通过骨架跃迁,设计并合成4种不同母核,共16个化合物.优化了合成步骤中Suzuki偶联反应条件,并测试了化合物对BRD4的抑制活性.结果表明,N-(4-(2,4-二氟氧代苯基)-3-(4-氧代-4,5-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)乙磺酰胺(15o)的抑制率在10μmol/L达到了51%,IC _(50)=(16.39±1.20)μmol/L,具有明显的BRD4抑制活性.分子对接结果表明,15o可与Asn433和Asp381形成关键氢键,其与ABBV-075同源物的叠合图显示了二者结合模式的差异.阐明了化合物15o与ABBV-075活性差异的原因,为进一步发现高活性BRD4抑制剂提供设计思路.

摘要：开发了一条合成天然产物Uncinine的新方法,基于此设计合成了一系列新型的丁烯内酯衍生物.通过噻唑蓝(MTT)法评价了目标化合物对胃癌细胞的增殖抑制活性,分析了其构效关系.其中,3-吗啉甲基-4-(4-叔丁基苯基)亚基丁烯内酯(9l)对MGC803的IC50为2.9μmol/L,对胃癌细胞MGC803、HGC27以及SGC7901具有明显的选择性增殖抑制作用,而对正常的胃粘膜上皮细胞GES1具有较小的毒性.初步的作用机制研究表明,化合物9l诱导胃癌细胞MGC803凋亡依赖Caspase 9/3激活.

摘要：目的:本项目通过将生物化学领域里的结构生物学知识应用于药学研究,拓展了基于结构的药物分子分析与设计的理论与技术。通过对药物靶点蛋白结构的统计与分析,研究了KRAS相关蛋白质结构与功能之间的关系,以及药物分子靶向目标蛋白质的分子机制,完成其结构与功能之间关系的分析,指导化合物的合成,为新药设计奠定基础。方法:主要通过PDB、PDBePISA、UniProt等数据库和网络服务器以及Chem3D、UCSF Chimera、PyMol、Origin等软件对于KRAS相关蛋白质的一系列重要参数进行检索、计算和绘图等,收集、整理、分析KRAS蛋白质分子的结构域功能信息,研究药物分子靶向目标蛋白质的分子机制。结果:KRAS蛋白与其配体化合物的结合面积与化合物的分子量呈正相关(除少部分外)。此外,KRAS蛋白与其配体化合物的结合为非共价结合时,化合物的摩尔折射率和分配系数都对其理论结合能影响不大,几乎维持在−5 kcal/mol到5 kcal/mol之间,而且配体化合物通常结合在Switch-II Pocket (S-IIP)附近。而当KRAS蛋白与其配体化合物的结合为共价结合时,突变体的结合能几乎都为负值,绝对值显著增大,而非突变体的结合能变化不大,依旧维持在−5 kcal/mol到5 kcal/mol之间,且配体化合物往往结合于第12位的甘氨酸突变产生的半胱氨酸附近。结论:靶向KRAS的药物分子若能够与蛋白质中由第12位的甘氨酸突变产生的半胱氨酸形成共价结合,且分子量较大,则其与蛋白质的结合面积相对较大、结合较为牢固、特异性更强,或者药物分子可以以非共价结合的方式结合于S-IIP附近,可以增强对KRAS的抑制效应。

摘要：研究生培养是高等教育体系中非常重要的部分,在国内外高等学府中都受到高度重视。研究生培养的主要目标之一是专业综合能力的提升,这些综合能力包含以下几个相互关联的重要方面:专业技术领域的动手实践能力;在明晰原理与因果关系的基础上分清先后顺序与步骤,设计规划解决问题的能力;用科学语言准确客观再现操作过程、用科学方法呈现原始实验数据的能力;准确分析实验现象、分清主次查找关键原因、辨别假象、正确客观解读实验结果的能力。以自然科学领域研究生为例,从前两个方面来探讨研究生培养的改进方式。

摘要：组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)在调节组蛋白H3K4、H3K9的甲基化状态中起重要作用,在多种肿瘤细胞中高表达,已成为一种新型抗肿瘤靶点。目前为止,已报道的LSD1抑制剂中对反苯环丙胺(TCP)类抑制剂的研究相对更为深入。综述TCP类抑制剂的作用机制、与辅酶黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)结合模式及设计优化的研究进展。

摘要：抗生素耐药基因的快速扩散和传播导致现有抗生素对耐药致病菌的疗效降低甚至失效,因此迫切需要开发新型抗生素。然而,利用经典的筛选可培养微生物的方法已难以获得新型抗生素。同时,新型抗生素的发掘不仅能为对抗耐药致病菌提供解决方案,还能为挖掘其他天然产物并构建微生物细胞工厂提供理论依据和实践指导。微生物组学和合成生物学的发展为新型抗生素发现提供了新的思路。本文对应用微生物组学解析多种环境未培养微生物及其抗生素合成基因,挖掘特定环境中的新型抗生素合成基因簇,利用合成生物学设计、构建、测试和学习的循环方法在模式微生物中表征新型抗生素合成基因簇等方面的研究进展进行了综述,并进一步展望了微生物组学和合成生物学在新型抗生素发掘方面的作用。

摘要：含有锌指的TiaS (tRNAIle2 agmatidine synthetase)蛋白是来自古菌的酶,具有四个结构域,功能是利用ATP水解释放的能量在tRNAIle2反密码子CAU的简并碱基胞嘧啶Cyt34的2’碳原子上面加上胍基丁胺Agmatine修饰,从而让tRNAIle2成熟不识别AUG,而正确识别AUA密码子。单独TiaS蛋白,TiaS蛋白与tRNA复合物结构已经解析,酶催化修饰的分子机制获得了较深入解读。生化实验表明,TiaS蛋白N端三个结构域具有催化活性,TiaS为焦磷酸酶,可以水解ATP。并且TiaS蛋白的N端结构域可以起到激酶的作用,自磷酸化Thr18氨基酸残基。C端锌指距离酶核心较远,对于识别结合底物具有重要作用。本文总结TiaS蛋白研究进展。对于TiaS蛋白的深入研究,将为深入理解酶催化机制,为酶的工程改造,为锌指的工程改造开辟思路。包括锌指与CRISPR/Cas在内的靶向核酸元件在生命医药和研究领域有广泛应用,TiaS蛋白锌指结构新特性的研究也为基于锌指的靶向核酸组件设计打下基础。