摘要：本研究基于已上市药物奥希替尼的结构特点和最新的构效关系研究,设计合成了10个未见报道的新型2,4,6-三取代嘧啶类抗肿瘤化合物(TM 1~10)。选取人结肠癌细胞(HT29)、肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF7)、头颈部鳞癌细胞(HN5)4种肿瘤细胞进行肿瘤细胞毒性试验。结果显示,除化合物TM 2外,其余化合物均对4种肿瘤细胞具有良好的抑制作用,其中化合物TM 10活性最佳,对4种肿瘤细胞的IC50值均小于奥希替尼(其中,对肺癌细胞的IC50值为0.86μmol/L),为后续研究其作用机理及设计合成更高效的抗肿瘤药物提供思路。

摘要：目的将头孢克肟包合于β-环糊精(HP-β-CD)中掩盖其不良气味,采取直接压片将其制成口腔崩解片加快药物的溶出,提高生物利用度。方法以物理混合法及研磨法,制备头孢克肟原料药和HP-β-CD比例为1∶1、1∶2、1∶3的包合物,HPLC法检测包合物中头孢克肟质量分数和溶出度,结合口味测试,筛选包合物的制备方法及比例;采用Box-Behnken设计(BBD)以崩解时限和硬度为考察指标优化头孢克肟口腔崩解片(简称自制片)的处方;通过粉末流动性评价、含量测定、体外药物溶出度验证等进行最佳处方工艺验证;考察自制片、参比制剂(头孢克肟片)在Beagle犬中的药动学;考察自制片在(40.0±2.0)℃、(75±5)%恒温恒湿箱中储存3个月的稳定性。结果当采用研磨法、头孢克肟与β-环糊精比例为1∶3时,矫味作用、药物含量、体外药物溶出度结果最好。最优处方为:含头孢克肟200 mg的包合物、交联聚维酮38.81 mg、微晶纤维素75.77 mg、甘露醇63.57 mg、乳糖15.35 mg、滑石粉2 mg、硬脂酸镁2.5 mg、微粉硅胶1.5 mg、草莓香精0.5 mg。自制片的混粉流动性良好,崩解速度快,硬度为(52.37±0.51)N、机械强度良好;含量>98.93%;不同介质中自制片与参比制剂溶出曲线具有相似性,且自制片的累积溶出率更高。自制片生物利用度为参比制剂的110.08%;自制片的达峰浓度(C_(max))为3.158 mg·L^(-1),参比制剂C_(max)为2.982 mg·L^(-1);自制片的达峰时间(t_(max))为2.5 h,参比制剂t_(max)为2.667 h;在6.0、8.0、10.0 h,自制片的血药浓度较参比制剂显著升高(P<0.05)。在储存过程中,自制片外观性状、含量、体外药物溶出度无显著变化。结论制备的头孢克肟掩味口腔崩解片工艺稳定、粉末流动性良好、机械强度良好、崩解速度快、口感好、服用方便、生物利用度高、能更快发挥药效,同时稳定性良好。

摘要：他达拉非为生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药物,溶解性差、起效缓慢,生物利用度低。本研究将他达拉非包合于β-环糊精中,以增加药物的溶解度、掩盖不良气味。结果表明,当15 g/L的他达拉非丙酮溶液与80 g/L β-环糊精按1∶2体积比包合时,包合物收率和包封率均较高,且能掩盖他达拉非的不良气味。随后,以环糊精包合物替代原料药投料,制备他达拉非口腔崩解片,并采用Box-Behnken设计,以崩解时间和硬度为指标优化处方。优化的他达拉非口腔崩解片崩解时间和硬度为47.19 s与52.07 N,达到预期目标,且片重、厚度、含量和脆碎度符合要求。在不同pH介质中,3批自制口腔崩解片30 min溶出率均大于85%。Beagle犬体内的药动学试验结果表明,相较于参比制剂(Cialis),自制片的t_(max)由2.08 h提前至1.16 h,c_(max)由15.66 ng/ml增至20.67 ng/ml,相对生物利用度为112.8%。

摘要：本研究基于培美曲塞二钠的合成工艺,设计了一种化学性质稳定的培美曲塞二丙氨酸盐的合成方法。4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(4)经乙酸酐保护氨基得4-[2-(2-乙酰胺基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸,然后与L-谷氨酸二乙酯(3)经缩合反应得N-[4-[2-(2-乙酰胺基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯。在氢氧化钠条件下水解后,再和丙氨酸成盐得目标产物,纯度99.5%,总收率69.1%(以3计)。本工艺对4的2-位氨基进行保护,可避免4的自身缩合杂质的生成;同时用氨基保护策略代替原文献的用对甲苯磺酸成盐步骤,避免了遗传毒性杂质的生成。本工艺反应条件温和、操作简捷,可为培美曲塞剂型的开发提供更多选择。

摘要：采用乙醇注入法制备塞来昔布醇质体,以超速离心法测定包封率,用其为评价指标,通过正交设计优化处方。所得优化处方在透射电镜下呈球形,包封率为(72.56±0.29)%,动态光散射法测得其粒径(189.4±0.8)nm,多分散系数为0.322±0.012,ζ电位为(-21.58±0.26)m V。以卡波姆934为凝胶基质,分别制备了基于塞来昔布醇质体的凝胶和普通凝胶。以小鼠为模型的离体透皮试验结果表明,塞来昔布醇质体凝胶与普通凝胶的稳态渗透速率为(17.89±0.18)和(7.62±0.12)μg·cm^(-2)·h^(-1),12 h时皮肤滞留量为(13.62±0.17)和(5.69±0.25)μg/cm^2。可见,塞来昔布醇质体凝胶能显著增加药物的渗透速率与皮肤滞留量,是一种较有前景的经皮给药系统。

摘要：细胞毒分子的靶向治疗解决了传统化疗药物不能专一靶向肿瘤细胞、引起正常组织毒性的难题。抗体偶联药物和小分子偶联药物能够选择性地将细胞毒分子递送并作用于肿瘤细胞上,减轻了不良反应,是肿瘤靶向治疗的重要策略之一。本文阐述了抗体偶联药物和小分子偶联药物的设计原则并简单介绍了二者的发展状况。

摘要：以粒度分布、圆整度和包衣增重为评价指标,分别采用Box-Behnken设计-响应面法和单因素法优化琥珀酸美托洛尔微丸型缓释包衣片的丸芯制备工艺与缓释层包衣工艺。优化工艺制备的含药丸芯粒度分布均匀、圆整性好,包衣后微丸增重稳定、粒度分布均匀。微丸压片前后在水中的释放曲线无显著性差异。3批自制缓释包衣片在4种pH值介质中的释放曲线与原研制剂(倍他乐克)相似,表明本工艺重现性良好。以Beagle犬为模型,采用双周期交叉试验设计,考察了空腹和进食状态下自制制剂与原研制剂的体内药动学行为,并进一步评价了体内外相关性和生物等效性。结果显示,空腹和进食状态下自制制剂均具有良好的体内外相关性,并与参比制剂生物等效。

摘要：根据质量源于设计的研发思路明确了孟鲁司特钠片的关键质量属性,依据关键质量属性对工艺过程进行风险评估和影响因素分析,并对制备工艺过程中涉及的制剂设备和制剂工艺进行评估和确认。3批验证批次样品含量均大于95%,总杂小于1%,且其他各检验项目均符合质量要求。分别考察了自制片剂与原研制剂(Singulair~?)在0.5%十二烷基硫酸钠水溶液、pH 1.2和pH 6.8介质中的溶出度,结果表明自制片剂与原研制剂的体外溶出行为相似。36名健康志愿者在空腹和餐后状态下单剂量口服自制片剂或原研制剂后,2种制剂在体内的药动学参数无统计学差异(P>0.05)。空腹和餐后状态下,自制片剂的口服相对生物利用度分别为(104.69±10.32)%和(102.60±9.57)%。

摘要：目的制备枸橼酸莫沙必利胃内漂浮缓释微丸,并对其体外释药特性进行研究。方法以挤出滚圆法制备枸橼酸莫沙必利胃内漂浮缓释微丸。采用正交设计法,以体外累积释放度和起漂时间为考察指标,优选处方中微晶纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖和十八醇的用量。结果制备的胃内漂浮缓释微丸起漂时间短,持续漂浮时间>8 h,且具有显著的缓释性能,体外释药符合Higuchi动力学方程。结论制备的枸橼酸莫沙必利胃内漂浮缓释微丸具有良好的漂浮性能和缓释效果。

摘要：目的:制备盐酸多奈哌齐口崩片,并评价其质量。方法:以崩解时限和口感为指标因素,并通过冷冻干燥工艺将其制备成口崩片,通过正交设计试验,筛选最优处方与工艺,并进行了体外溶出度检测。结果:经试验优化后得到的盐酸多奈哌齐口崩片,崩解时间更短,溶出度更高,口感更好。结论:盐酸多奈哌齐口崩片处方工艺合理,成品质量稳定。