摘要：G蛋白偶联受体12(G protein-coupled receptor 12,GPR12)是G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)class A家族的孤儿受体成员.GPR12在丘脑中高表达,在丘脑皮层的短期记忆调控中发挥重要作用.GPR12具有高度的自激活能力,即在没有激动剂激活的情况下可以结合下游的G蛋白Gs,使细胞内的第二信使cAMP水平上升.然而,目前关于GPR12自激活机制的分子基础以及内源性配体等都还不清楚.本研究报道了GPR12-G_(s)复合物的高分辨率单颗粒冷冻电镜结构,结合细胞水平突变实验,揭示了GPR12具有高水平自激活能力的分子机制.结构分析显示受体的胞外第二个环(extracellular loop 2,ECL2)指向正构配体结合口袋,跨膜螺旋TM1和TM7的胞外部分紧密互作,以及TM6和TM7上具有与GPR12激活相关的关键氨基酸.这些结构特征使得GPR12能够在没有激动剂作用下,受体处于激活构象状态,招募下游G蛋白进行信号传递.本研究将为靶向GPR12的内源性配体发现及相关药物分子设计提供重要的结构基础.